Oleclumab 和 Durvalumab 用于治疗复发性、难治性或转移性肉瘤 (DOSa)

纳入标准：

• 年龄：18 岁或以上（队列 1 和队列 2）； 12 岁或以上（队列 3）

• 经组织学或细胞学证实属于以下类别之一的肉瘤。 如果有明确的转移或进展证据，低级别肿瘤患者符合条件

  • 血管肉瘤
  • 去分化脂肪肉瘤
  • 骨肉瘤
• 如果该亚型有标准疗法，则必须接受并取得进展，对适用于特定肉瘤亚型的标准疗法难治或不耐受

• 受试者必须有至少 1 个可通过 RECIST 测量的病变

  • 如果病灶边界清楚，根据 RECIST 可测量，并且自放疗后明显进展，则先前受照射的病灶可被视为目标病灶
  • 接受新鲜肿瘤活检的受试者必须有额外的非目标病灶，根据研究者的判断，这些病灶可以在可接受的风险下进行活检，或者如果没有其他适合活检的病灶，则用于活检的 RECIST 目标病灶的最长直径必须 >= 2 cm
• 受试者必须同意为相关生物标志物研究提供存档的肿瘤标本。 在开始研究治疗之前，必须鉴定肿瘤组织并确认其可用性。 在档案材料不可用或不适合使用的情况下，或者有多种干预治疗的情况下，受试者必须同意并接受新鲜的肿瘤活检。 计划进行活检的肿瘤病灶不得有 RECIST 目标病灶，除非没有其他适合活检的病灶并且用于活检的病灶最长直径 >= 2 cm
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1（对于 > 16 岁的患者使用 Karnofsky，对于 =< 16 岁的患者使用 Lansky）
• 嗜中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L (1,500/mm^3)（首次给药后 28 天内无生长因子或首次给药支持后 14 天内输血）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L (100,000/mm^3)（在首次给药后 28 天内没有生长因子或在首次给药支持后 14 天内输血）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（首次给药后 28 天内无生长因子或首次给药支持后 14 天内输血）
• 计算的肌酐清除率 (CrCl) 或 24 小时尿 CrCl > 40 mL/min Cockcroft-Gault 公式（使用实际体重）将用于计算 CrCl
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；对于记录/疑似吉尔伯特病或肝转移的受试者，胆红素 =< 3 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN；对于有肝转移的受试者，ALT 和 AST =< 5 x ULN
• 未禁欲并打算与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性患者必须在整个药物治疗期间从筛选时起至少使用一种高效避孕方法（定义见下文），并且药物清除期（最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天）。 育龄女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套加杀精子剂。 在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 在此期间，女性患者也应避免母乳喂养。
• 未禁欲并打算与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者，必须使用男用避孕套加杀精子剂，从筛选时起一直到药物治疗和药物清除期的整个持续时间（90 天后durvalumab 单一疗法的最后一剂）。 然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。 男性患者在此期间应避免捐精

• 男性患者的（有生育能力的）女性伴侣也必须在此期间使用下文定义的高效避孕方法。 注：有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后的女性。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后。
  • 如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，且上次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，那么 50 岁以上的女性将被视为绝经后月经 > 1 年前。

高度有效的避孕方法，定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，如下所述。 请注意，某些避孕方法并不被认为非常有效（例如 含或不含杀精子剂的男用或女用避孕套；带有或不带有杀精子剂的母帽、隔膜或海绵；不含铜的宫内节育器；仅含黄体酮的口服激素避孕药，其中抑制排卵不是主要作用方式[不包括被认为非常有效的 Cerazette/desogestrel]；和三相复方口服避孕药。

• 铜 T 型宫内节育器
• 左炔诺孕酮宫内缓释系统：例如 Mirena
• 植入物：释放依托孕烯的植入物：例如 Implanon 或 Norplant
• 注射剂：甲羟孕酮注射剂：如Depo-Provera
• 复方避孕药：普通和低剂量复方口服避孕药
• 贴剂：Norelgestromin/ethinylestradiol-releasing transdermal system：例如，Ortho Evra

• Minipill：使用去氧孕烯的黄体酮类口服避孕药：Cerazette 是目前唯一以黄体酮类为基础的高效药物

  • 至少6个月的预期寿命
  • 能够理解研究的目的和风险，并签署了由研究者的机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会批准的书面同意书
  • 体重 >= 35 公斤

排除标准：

• 既往接受过抗 PD1、抗 PD-L1（包括度伐鲁单抗）或抗 CD73 治疗
• 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、韦格纳综合征）。 不排除患有儿童特应性或哮喘、白斑、脱发、桥本综合征、格雷夫氏病或不需要全身治疗的银屑病（过去 2 年内）的受试者
• 未经治疗的中枢神经系统转移性疾病、软脑膜疾病或脊髓受压。 先前接受过放射学和神经学稳定至少 28 天并且在首次给予 durvalumab 和 oleclumab 之前至少 14 天不需要皮质类固醇（或任何剂量）进行症状管理的中枢神经系统转移的受试者被允许入组
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期
• 在研究药物首次给药前 21 天内接受过任何常规或研究性抗癌治疗
• 任何用于癌症治疗的并发化疗、免疫疗法或生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。 此外，在第一个周期之后，在事先咨询并与主要研究者 (PI) 达成一致的情况下，出于姑息目的对孤立病变进行局部治疗（例如，通过局部手术或放疗）是可以接受的
• 先前抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0 0 级或 1 级，但根据纳入标准列出的脱发和实验室值除外. 在与医学监测员协商后，可以包括具有不可逆毒性的受试者，这些受试者不会被任何研究产品合理地加剧（例如，听力损失）

• 在首次使用 durvalumab 或 oleclumab 之前的 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）
• 原发性免疫缺陷病史、实体器官移植史或既往临床诊断为结核病
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎或丙型肝炎的真阳性检测结果
• 在第一剂研究产品前 30 天内收到减毒活疫苗（注意：受试者如果入组，则不应在研究期间和最后一剂研究产品后 180 天内接种活疫苗）
• 4 周内进行大手术（由研究者定义）或在首次治疗前 2 周内因肺转移进行开胸手术，或者如果仍在从之前的手术中恢复。 为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的
• 其他浸润性恶性肿瘤，2 年内，非浸润性恶性肿瘤如宫颈原位癌、皮肤非黑色素瘤癌或乳腺导管原位癌已经/已经手术治愈
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况，显着增加发生 durvalumab 或 oleclumab 不良事件 (AE) 的风险，或损害受试者提供书面知情同意书的能力
• 研究者或申办者认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况
• 有肺炎病史（过去 6 个月内活动）或间质性肺病的患者
• 过去 3 个月内有静脉血栓病史的受试者
• 过去 3 个月内有心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或中风的既往病史