Oleclumab a Durvalumab pro léčbu recidivujícího, refrakterního nebo metastatického sarkomu (DOSa)

Kritéria pro zařazení:

• Věk: 18 let nebo starší (kohorta 1 a kohorta 2); 12 let nebo starší (kohorta 3)

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom, který spadá do jedné z následujících kategorií. Pacienti s nádory nízkého stupně jsou vhodní, pokud existují jasné známky metastáz nebo progrese

  • Angiosarkom
  • Dediferencovaný liposarkom
  • Osteosarkom
• Musí dostat a progredovat, jsou refrakterní nebo netolerují standardní terapii vhodnou pro konkrétní podtyp sarkomu, pokud pro daný podtyp existuje standardní terapie

• Subjekty musí mít alespoň 1 lézi, která je měřitelná pomocí RECIST

  • Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná podle RECIST a jasně progredovala od ozařování
  • Subjekty podstupující čerstvé biopsie nádoru musí mít další necílové léze, které lze biopsií provést s přijatelným rizikem podle posouzení zkoušejícího, nebo pokud nejsou žádné jiné léze vhodné pro biopsii, pak cílová léze RECIST použitá pro biopsii musí mít >= 2 cm v nejdelším průměru
• Subjekt musí souhlasit s poskytnutím archivovaných vzorků nádorů pro korelativní studie biomarkerů. Před zahájením studijní terapie musí být identifikována nádorová tkáň a potvrzena dostupnost. V prostředí, kde je archivní materiál nedostupný nebo nevhodný pro použití, nebo kde bylo provedeno několik intervenčních terapií, musí subjekty souhlasit a podstoupit čerstvou biopsii nádoru. Nádorová léze plánovaná k biopsii nesmí mít cílovou lézi RECIST, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii a léze použité k biopsii mají nejdelší průměr >= 2 cm
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (použijte Karnofsky pro pacienty > 16 let a Lansky pro pacienty =< 16)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l (1500/mm^3) (bez růstového faktoru do 28 dnů po první dávce nebo transfuze do 14 dnů po první dávce podpory)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (100 000/mm^3) (bez růstového faktoru do 28 dnů od první dávky nebo transfuze do 14 dnů od první dávky podpory)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (bez růstového faktoru do 28 dnů od první dávky nebo transfuze do 14 dnů od první dávky podpory)
• K výpočtu CrCl se použije vypočtená clearance kreatininu (CrCl) nebo 24hodinový CrCl v moči > 40 ml/min Cockcroft-Gaultův vzorec (za použití skutečné tělesné hmotnosti).
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN); pro subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou nebo metastázami v játrech, bilirubin =< 3 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN; pro subjekty s metastázami v játrech, ALT a AST = < 5 x ULN
• Pacientky ve fertilním věku, které neabstinují a hodlají být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (definovanou níže) od doby screeningu po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem). Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení.
• Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu používat mužský kondom a spermicid po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání léku (90 dní po poslední dávka monoterapie durvalumabem). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií

• Partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí také během tohoto období používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je definováno níže. Poznámky: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, prodělaly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem.

Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jsou popsány níže. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze progesteron, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky.

• Nitroděložní tělísko Copper T
• Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel: např. Mirena
• Implantáty: Implantáty uvolňující etonogestrel: např. Implanon nebo Norplant
• Injekce: Medroxyprogesteronová injekce: např. Depo-Provera
• Kombinovaná pilulka: Normální a nízkodávková kombinovaná perorální antikoncepční pilulka
• Náplast: Transdermální systém uvolňující norelgestromin/ethinylestradiol: např. Ortho Evra

• Minipilulka: Perorální antikoncepční pilulka na bázi progesteronu s použitím desogestrelu: Cerazette je v současné době jediná vysoce účinná na bázi progesteronu

  • Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
  • Schopnost porozumět účelům a rizikům studie a podepsal písemný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Etickou komisí zkoušejícího
  • Hmotnost >= 35 kg

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba anti-PD1, anti-PD-L1 (včetně durvalumabu) nebo anti-CD73
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegenerova syndromu) během posledních 2 let. Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Hashimotovým syndromem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let)
• Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému, leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Subjekty dříve léčené metastázami centrálního nervového systému, které jsou rentgenově a neurologicky stabilní po dobu alespoň 28 dnů a nepotřebují kortikosteroidy (nebo jakoukoli dávku) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou durvalumabu a oleclumabu, se mohou zapsat
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie
• Příjem jakékoli konvenční nebo testované protinádorové terapie během 21 dnů před první dávkou studovaného léku
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Kromě toho je po prvním cyklu po předchozí konzultaci a po dohodě s hlavním zkoušejícím (PI) přijatelná lokální léčba (např. lokální chirurgií nebo radioterapií) izolovaných lézí s paliativním záměrem.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze (v)5.0 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení . Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u níž se neočekává, že by se u nich některý z testovaných produktů zhoršil (např.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před prvním z durvalumabu nebo oleclumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• Anamnéza primární imunodeficience, transplantace solidních orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózy
• Skutečně pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B nebo hepatitidu C
• Příjem živé oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou hodnocených produktů (POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostat živou vakcínu během studie a 180 dní po poslední dávce hodnocených produktů)
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů nebo torakotomie pro plicní metastázy během 2 týdnů před první dávkou léčby nebo pokud se stále zotavuje z předchozí operace. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Jiná invazivní malignita, do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je karcinom děložního čípku in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl/byl chirurgicky vyléčen
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) z durvalumabu nebo oleclumabu nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie
• Pacienti s anamnézou pneumonitidy (aktivní během posledních 6 měsíců) nebo intersticiální plicní nemocí
• Subjekty s anamnézou žilní trombózy během posledních 3 měsíců
• Subjekty v anamnéze infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících