Олеклумаб и дурвалумаб для лечения рецидивирующей, рефрактерной или метастатической саркомы (DOSa)

Критерии включения:

• Возраст: 18 лет и старше (группа 1 и группа 2); 12 лет и старше (группа 3)

• Гистологически или цитологически подтвержденная саркома, относящаяся к одной из следующих категорий. Пациенты с низкодифференцированными опухолями имеют право на участие, если есть определенные признаки метастазирования или прогрессирования.

  • Ангиосаркома
  • Дедифференцированная липосаркома
  • остеосаркома
• Должны быть получены и прогрессировать, рефрактерны или непереносимы стандартной терапии, подходящей для конкретного подтипа саркомы, если существует стандартная терапия для подтипа

• Субъекты должны иметь как минимум 1 поражение, которое можно измерить с помощью RECIST.

  • Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если поражение четко определено, поддается измерению по RECIST и явно прогрессирует после облучения.
  • Субъекты, подвергающиеся биопсии свежей опухоли, должны иметь дополнительные нецелевые поражения, биопсия которых может быть выполнена с приемлемым риском, по оценке исследователя, или, если нет других поражений, подходящих для биопсии, то целевое поражение RECIST, используемое для биопсии, должно иметь >= 2 см в наибольшем диаметре.
• Субъект должен дать согласие на предоставление архивных образцов опухоли для корреляционных исследований биомаркеров. Опухолевая ткань должна быть идентифицирована, а ее наличие подтверждено до начала исследуемой терапии. В условиях, когда архивный материал недоступен или непригоден для использования, или было проведено несколько промежуточных терапий, субъекты должны дать согласие и пройти биопсию свежей опухоли. Опухолевое образование, запланированное для биопсии, не должно иметь целевого поражения RECIST, за исключением случаев, когда нет других поражений, подходящих для биопсии, и поражения, используемые для биопсии, имеют >= 2 см в наибольшем диаметре.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (используйте Karnofsky для пациентов > 16 лет и Lansky для пациентов = < 16 лет)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10 ^ 9 / л (1500 / мм ^ 3) (без фактора роста в течение 28 дней после первой дозы или переливания в течение 14 дней после первой поддерживающей дозы)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10 ^ 9 / л (100 000 / мм ^ 3) (без фактора роста в течение 28 дней после первой дозы или переливания в течение 14 дней после первой поддерживающей дозы)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (без фактора роста в течение 28 дней после первой дозы или переливания в течение 14 дней после первой поддерживающей дозы)
• Расчетный клиренс креатинина (КК) или 24-часовой КК мочи > 40 мл/мин. Формула Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) будет использоваться для расчета КК.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); для субъектов с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера или метастазами в печени билирубин = < 3 x ULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН; для субъектов с метастазами в печень АЛТ и АСТ < 5 х ВГН
• Женщины-пациенты детородного возраста, которые не воздерживаются от употребления алкоголя и намереваются вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции (определение приведено ниже) с момента скрининга на протяжении всей продолжительности медикаментозного лечения и период вымывания препарата (90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом). Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки детородного возраста должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
• Нестерилизованные пациенты мужского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя и намереваются вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга на протяжении всей продолжительности медикаментозного лечения и периода вымывания препарата (90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом). Однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.

• Женские партнеры (детородного возраста) пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода, как определено ниже. Примечания: Женщины детородного возраста определяются как те, у которых нет хирургической стерильности (например, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или постменопаузальный период. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
  • Женщины в возрасте >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последними менопаузами. менструации > 1 года назад.

Ниже описаны высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, приводящие к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая медь; пероральные гормональные противозачаточные таблетки, содержащие только прогестерон, в которых ингибирование овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными]; и трехфазные комбинированные оральные контрацептивы.

• Внутриматочная спираль Медь Т
• Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел: например, Мирена
• Имплантаты: имплантаты, высвобождающие этоногестрел: напр. Импланон или Норплант
• Инъекции: инъекция медроксипрогестерона: например, Депо-Провера
• Комбинированные таблетки: комбинированные оральные контрацептивы с нормальной и низкой дозой.
• Пластырь: трансдермальная система, высвобождающая норэлгестромин/этинилэстрадиол: например, Ortho Evra

• Мини-пили: оральные противозачаточные таблетки на основе прогестерона с использованием дезогестрела: Cerazette в настоящее время является единственным высокоэффективным препаратом на основе прогестерона.

  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
  • Способность понимать цели и риски исследования, а также подписание письменной формы согласия, одобренной Институциональным контрольным советом исследователя (IRB)/Комитетом по этике.
  • Вес >= 35 кг

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия анти-PD1, анти-PD-L1 (включая дурвалумаб) или анти-CD73
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника, целиакию, синдром Вегенера) в течение последних 2 лет. Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, синдромом Хашимото, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
• Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы, лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Субъекты, ранее получавшие лечение метастазами в центральной нервной системе, которые рентгенологически и неврологически стабильны в течение как минимум 28 дней и не требуют кортикостероидов (или любой дозы) для симптоматического лечения в течение как минимум 14 дней до первой дозы дурвалумаб и олеклумаб, допускаются к участию.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
• Получение любой стандартной или исследуемой противоопухолевой терапии в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии). Кроме того, местное лечение (например, местная хирургия или лучевая терапия) изолированных поражений для паллиативных целей допустимо после первого цикла с предварительной консультацией и по согласованию с главным исследователем (PI).
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как нерешенная согласно Общему терминологическому критерию нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v) 5.0, степень 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения . Субъекты с необратимой токсичностью, которая, по разумным основаниям, не усугубляется каким-либо из исследуемых продуктов, могут быть включены (например, потеря слуха) после консультации с медицинским наблюдателем.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первого приема дурвалумаба или олеклумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, трансплантация паренхиматозных органов или предшествующий клинический диагноз туберкулеза
• Истинные положительные результаты теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит В или гепатит С
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемых продуктов (ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и через 180 дней после последней дозы исследуемых продуктов).
• Обширная операция (по определению исследователя) в течение 4 недель или торакотомия по поводу легочных метастазов в течение 2 недель до первой дозы лечения или при восстановлении после предыдущей операции. Допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы, которые были вылечены хирургическим путем.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования , существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) от дурвалумаба или олеклумаба или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Любое условие, которое, по мнению исследователя или спонсора, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
• Пациенты с пневмонитом в анамнезе (активным в течение последних 6 месяцев) или интерстициальным заболеванием легких.
• Субъекты с венозным тромбозом в анамнезе в течение последних 3 месяцев
• Субъекты в анамнезе перенесли инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку или инсульт за последние 3 месяца.