Oleclumab e Durvalumab para o Tratamento de Sarcoma Recorrente, Refratário ou Metastático (DOSa)

Critério de inclusão:

• Idade: 18 anos ou mais (coorte 1 e coorte 2); 12 anos de idade ou mais (coorte 3)

• Sarcoma confirmado histológica ou citologicamente que se enquadra em uma das seguintes categorias. Pacientes com tumores de baixo grau são elegíveis se houver evidência definitiva de metástase ou progressão

  • Angiossarcoma
  • Lipossarcoma desdiferenciado
  • osteossarcoma
• Deve ter recebido e ter progredido, ser refratário ou intolerante à terapia padrão apropriada para o subtipo específico de sarcoma, se houver uma terapia padrão para o subtipo

• Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão mensurável pelo RECIST

  • Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for bem definida, mensurável por RECIST e tiver progredido claramente desde a radiação
  • Indivíduos submetidos a biópsias de tumores recentes devem ter lesões não-alvo adicionais que possam ser biopsiadas com risco aceitável, conforme julgado pelo investigador ou, se não houver outras lesões adequadas para biópsia, então uma lesão-alvo RECIST usada para biópsia deve ter >= 2 cm de diâmetro maior
• Os sujeitos devem consentir em fornecer amostras de tumor arquivadas para estudos de biomarcadores correlativos. O tecido tumoral deve ser identificado e a disponibilidade confirmada antes do início da terapia do estudo. No cenário em que o material de arquivo não está disponível ou é inadequado para uso, ou onde houve múltiplas terapias intervenientes, os sujeitos devem consentir e passar por uma nova biópsia do tumor. Uma lesão tumoral planejada para biópsia não deve ter uma lesão-alvo RECIST, a menos que não haja outras lesões adequadas para biópsia e as lesões usadas para biópsia tenham >= 2 cm de diâmetro maior
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (use Karnofsky para pacientes > 16 anos e Lansky para pacientes = < 16)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (1.500/mm^3) (sem fator de crescimento em 28 dias após a primeira dose ou transfusão em até 14 dias após a primeira dose de suporte)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100.000/mm^3) (sem fator de crescimento em 28 dias após a primeira dose ou transfusão em até 14 dias após a primeira dose de suporte)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sem fator de crescimento até 28 dias após a primeira dose ou transfusão até 14 dias após a primeira dose de suporte)
• Depuração de creatinina calculada (CrCl) ou urina de 24 horas CrCl > 40 mL/min A fórmula de Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) será usada para calcular o CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); para indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita ou metástases hepáticas, bilirrubina = < 3 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN; para indivíduos com metástases hepáticas, ALT e AST = < 5 x LSN
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não são abstinentes e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (definido abaixo) desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso e o período de washout da droga (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe). Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período.
• Pacientes do sexo masculino não esterilizados que não estão em abstinência e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso e período de interrupção da droga (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe). No entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período

• As parceiras (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período, conforme definido abaixo. Notas: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreia por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todo o tratamento hormonal exógeno, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás.

Métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos abaixo. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progesterona, nas quais a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas.

• Dispositivo intrauterino de cobre T
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel: por exemplo, Mirena
• Implantes: Implantes de liberação de etonogestrel: por ex. Implanon ou Norplant
• Injeção: injeção de medroxiprogesterona: por exemplo, Depo-Provera
• Pílula combinada: pílula anticoncepcional oral combinada de dose normal e baixa
• Adesivo: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: por exemplo, Ortho Evra

• Minipílula: Pílula anticoncepcional oral à base de progesterona usando desogestrel: Cerazette é atualmente a única pílula altamente eficaz à base de progesterona

  • Esperança de vida de pelo menos 6 meses
  • Capacidade de entender os propósitos e riscos do estudo e ter assinado um formulário de consentimento por escrito aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética do investigador
  • Peso >= 35 kg

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com anti-PD1, anti-PD-L1 (incluindo durvalumabe) ou anti-CD73
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome de Wegener) nos últimos 2 anos. Indivíduos com atopia infantil ou asma, vitiligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Doença metastática do sistema nervoso central não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular. Indivíduos previamente tratados com metástases do sistema nervoso central que são radiograficamente e neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 28 dias e não requerem corticosteroides (ou qualquer dose) para tratamento sintomático por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e oleclumabe podem se inscrever
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Recebimento de qualquer terapia anticancerígena convencional ou experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável. Além disso, o tratamento local (por exemplo, por cirurgia local ou radioterapia) de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável além do primeiro ciclo com consulta prévia e de acordo com o investigador principal (PI)
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v)5.0 grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e valores laboratoriais listados de acordo com os critérios de inclusão . Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por qualquer um dos produtos experimentais podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o monitor médico

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento com durvalumabe ou oleclumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• História de imunodeficiência primária, transplante de órgão sólido ou diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Resultados de teste verdadeiros positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou hepatite C
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de produtos experimentais (NOTA: os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e 180 dias após a última dose de produtos experimentais)
• Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas ou toracotomia para metástases pulmonares dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento ou se ainda estiver se recuperando de uma cirurgia anterior. A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Outra malignidade invasiva, dentro de 2 anos, exceto para malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele ou carcinoma ductal in situ da mama que foi/foram curados cirurgicamente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo , aumentar substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos (EAs) de durvalumabe ou oleclumabe, ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Qualquer condição que, na opinião do investigador ou patrocinador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo
• Pacientes com história de pneumonite (ativa nos últimos 6 meses) ou doença pulmonar intersticial
• Indivíduos com história de trombose venosa nos últimos 3 meses
• Indivíduos com história prévia de infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses