Oleclumab e Durvalumab per il trattamento del sarcoma ricorrente, refrattario o metastatico (DOSa)

Criterio di inclusione:

• Età: 18 anni o più (coorte 1 e coorte 2); 12 anni o più (coorte 3)

• Sarcomi confermati istologicamente o citologicamente che rientrano in una delle seguenti categorie. I pazienti con tumori di basso grado sono eleggibili se vi è evidenza certa di metastasi o progressione

  • Angiosarcoma
  • Liposarcoma dedifferenziato
  • Osteosarcoma
• Deve aver ricevuto ed essere progredito, essere refrattario o intollerante alla terapia standard appropriata per il sottotipo specifico di sarcoma, se esiste una terapia standard per il sottotipo

• I soggetti devono avere almeno 1 lesione misurabile mediante RECIST

  • Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è ben definita, misurabile secondo RECIST ed è chiaramente progredita dopo la radiazione
  • I soggetti sottoposti a biopsie tumorali fresche devono avere ulteriori lesioni non bersaglio che possono essere sottoposte a biopsia a rischio accettabile come giudicato dallo sperimentatore o se non ci sono altre lesioni adatte alla biopsia, allora una lesione bersaglio RECIST utilizzata per la biopsia deve avere un diametro maggiore >= 2 cm
• Il soggetto deve acconsentire a fornire campioni tumorali archiviati per studi sui biomarcatori correlati. Il tessuto tumorale deve essere identificato e la disponibilità confermata prima dell'inizio della terapia in studio. Nell'ambiente in cui il materiale d'archivio non è disponibile o inadatto all'uso, o ci sono state più terapie intervenute, i soggetti devono acconsentire e sottoporsi a nuova biopsia tumorale. Una lesione tumorale pianificata per la biopsia non deve avere una lesione target RECIST a meno che non vi siano altre lesioni idonee alla biopsia e le lesioni utilizzate per la biopsia abbiano un diametro maggiore >= 2 cm
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (utilizzare Karnofsky per pazienti > 16 anni e Lansky per pazienti =< 16)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (1.500/mm^3) (senza fattore di crescita entro 28 giorni dalla prima dose o trasfusione entro 14 giorni dalla prima dose di supporto)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (100.000/mm^3) (senza fattore di crescita entro 28 giorni dalla prima dose o trasfusione entro 14 giorni dalla prima dose di supporto)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (senza fattore di crescita entro 28 giorni dalla prima dose o trasfusione entro 14 giorni dalla prima dose di supporto)
• La clearance della creatinina (CrCl) calcolata o la CrCl nelle urine delle 24 ore > 40 mL/min verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) per calcolare la CrCl
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); per soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta o metastasi epatiche, bilirubina =< 3 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN; per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST =< 5 x ULN
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (definito di seguito) dal momento dello screening per tutta la durata del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia). I partner maschi non sterilizzati di una paziente di sesso femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo.
• I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata totale del trattamento farmacologico e del periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia). Tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo

• Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo come definito di seguito. Note: le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se hanno amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione.
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se hanno amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa.

Di seguito sono descritti metodi di contraccezione altamente efficaci, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progesterone in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità d'azione [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; e pillole contraccettive orali combinate trifasiche.

• Dispositivo intrauterino Copper T
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel: ad esempio Mirena
• Impianti: impianti a rilascio di etonogestrel: ad es. Implanon o Norplant
• Iniezione: iniezione di medrossiprogesterone: ad esempio, Depo-Provera
• Pillola combinata: pillola contraccettiva orale combinata a dose normale e bassa
• Cerotto: Sistema transdermico a rilascio di norelgestromina/etinilestradiolo: ad es. Ortho Evra

• Minipillola: pillola contraccettiva orale a base di progesterone che utilizza desogestrel: Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone

  • Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
  • Capacità di comprendere gli scopi e il rischio dello studio e ha firmato un modulo di consenso scritto approvato dal Comitato di revisione istituzionale (IRB)/Comitato etico dello sperimentatore
  • Peso >= 35 kg

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con anti-PD1, anti-PD-L1 (incluso durvalumab) o anti-CD73
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegener) negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, sindrome di Hashimoto, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia metastatica del sistema nervoso centrale non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo. I soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale precedentemente trattate che sono radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 28 giorni e che non richiedono corticosteroidi (o qualsiasi dose) per la gestione sintomatica per almeno 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e oleclumab sono autorizzati ad arruolarsi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale convenzionale o sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Inoltre, il trattamento locale (ad esempio, mediante chirurgia locale o radioterapia) di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile oltre il primo ciclo, previa consultazione e in accordo con il ricercatore principale (PI)
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione (v) 5.0 grado 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati secondo i criteri di inclusione . I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possano essere esacerbati da uno qualsiasi dei prodotti sperimentali possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il monitor medico

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima del primo trattamento con durvalumab o oleclumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di organi solidi o precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Veri risultati positivi del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite B o l'epatite C
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di prodotti sperimentali (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali)
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane o toracotomia per metastasi polmonari entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento o se si sta ancora riprendendo da un precedente intervento chirurgico. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Altri tumori maligni invasivi, entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma non melanomatoso della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella che è/è stato curato chirurgicamente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio , aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) da durvalumab o oleclumab, o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
• Pazienti con una storia di polmonite (attiva negli ultimi 6 mesi) o malattia polmonare interstiziale
• Soggetti con una storia di trombosi venosa negli ultimi 3 mesi
• Soggetti con precedente storia di infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio o ictus negli ultimi 3 mesi