Oleclumab y Durvalumab para el tratamiento del sarcoma recurrente, refractario o metastásico (DOSa)

Criterios de inclusión:

• Edad: 18 años o más (cohorte 1 y cohorte 2); 12 años de edad o más (cohorte 3)

• Sarcoma confirmado histológica o citológicamente que pertenece a una de las siguientes categorías. Los pacientes con tumores de bajo grado son elegibles si existe evidencia definitiva de metástasis o progresión.

  • angiosarcoma
  • Liposarcoma desdiferenciado
  • Osteosarcoma
• Debe haber recibido y haber progresado, es refractario o intolerante a la terapia estándar apropiada para el subtipo de sarcoma específico, si existe una terapia estándar para el subtipo

• Los sujetos deben tener al menos 1 lesión que sea medible por RECIST

  • Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si la lesión está bien definida, se puede medir según RECIST y ha progresado claramente desde la radiación.
  • Los sujetos que se someten a biopsias tumorales frescas deben tener lesiones no diana adicionales que puedan someterse a biopsia con un riesgo aceptable según lo juzgue el investigador o, si no hay otras lesiones adecuadas para la biopsia, entonces una lesión diana RECIST utilizada para la biopsia debe tener >= 2 cm de diámetro más largo.
• El sujeto debe dar su consentimiento para proporcionar especímenes de tumores archivados para estudios de biomarcadores correlativos. El tejido tumoral debe identificarse y confirmarse la disponibilidad antes de iniciar la terapia del estudio. En el entorno donde el material de archivo no está disponible o no es adecuado para su uso, o ha habido múltiples terapias intermedias, los sujetos deben dar su consentimiento y someterse a una biopsia de tumor fresco. Una lesión tumoral planificada para biopsia no debe tener una lesión objetivo RECIST a menos que no haya otras lesiones adecuadas para biopsia y las lesiones utilizadas para biopsia tengan >= 2 cm de diámetro más largo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (utilice Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (1500/mm^3) (sin factor de crecimiento dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis o transfusión dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de apoyo)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100 000/mm^3) (sin factor de crecimiento dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis o transfusión dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de apoyo)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sin factor de crecimiento dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis o transfusión dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de apoyo)
• Depuración de creatinina calculada (CrCl) o CrCl en orina de 24 horas > 40 ml/min Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real) para calcular el CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada o metástasis hepáticas, bilirrubina =< 3 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN; para sujetos con metástasis hepáticas, ALT y AST =< 5 x LSN
• Las pacientes en edad fértil que no están en abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (definido a continuación) desde el momento de la selección hasta la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab). Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.
• Los pacientes masculinos no esterilizados que no están abstinentes y tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde el momento de la selección durante la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado de fármacos (90 días después). la última dosis de la monoterapia con durvalumab). Sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este período.

• Las parejas femeninas (en edad fértil) de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período, tal como se define a continuación. Notas: Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > hace 1 año.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que resultan en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, se describen a continuación. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales de progesterona sola donde la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas.

• Dispositivo intrauterino T de cobre
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel: por ejemplo, Mirena
• Implantes: Implantes liberadores de etonogestrel: p. Implanon o Norplant
• Inyección: inyección de medroxiprogesterona: por ejemplo, Depo-Provera
• Píldora combinada: Píldora anticonceptiva oral combinada de dosis normal y baja
• Parche: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: p. ej., Ortho Evra

• Minipíldora: Píldora anticonceptiva oral basada en progesterona que usa desogestrel: Cerazette es actualmente la única píldora anticonceptiva basada en progesterona altamente efectiva.

  • Esperanza de vida de al menos 6 meses.
  • Capacidad para comprender los propósitos y riesgos del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento por escrito aprobado por el Comité de Ética/Junta de Revisión Institucional (IRB) del investigador
  • Peso >= 35 kg

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con anti-PD1, anti-PD-L1 (incluido durvalumab) o anti-CD73
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, síndrome de Wegener) en los últimos 2 años. No se excluyen los sujetos con atopia infantil o asma, vitíligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad metastásica del sistema nervioso central no tratada, enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón. Los sujetos tratados previamente con metástasis en el sistema nervioso central que estén estables desde el punto de vista radiográfico y neurológico durante al menos 28 días y que no requieran corticosteroides (o ninguna dosis) para el control de los síntomas durante al menos 14 días antes de la primera dosis de durvalumab y oleclumab pueden inscribirse
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Recibir cualquier terapia contra el cáncer convencional o en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal). Además, el tratamiento local (p. ej., mediante cirugía local o radioterapia) de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable más allá del primer ciclo con consulta previa y de acuerdo con el investigador principal (PI)
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 5.0 grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión . Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por ninguno de los productos en investigación (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el monitor médico.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al primer durvalumab u oleclub. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de órgano sólido o diagnóstico clínico previo de tuberculosis
• Resultados de prueba positivos verdaderos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o hepatitis C
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de productos en investigación (NOTA: los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis de productos en investigación)
• Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas o toracotomía por metástasis pulmonares dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento o si todavía se está recuperando de una cirugía previa. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Otras neoplasias malignas invasivas, dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya sido curado quirúrgicamente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio , aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos (AE) de durvalumab u oleclub, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Cualquier condición que, en opinión del investigador o patrocinador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis (activa en los últimos 6 meses) o enfermedad pulmonar intersticial
• Sujetos con antecedentes de trombosis venosa en los últimos 3 meses
• Sujetos antecedentes de infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses