生殖系列 DNA 欠損修復変異を持つ転移性 PDAC 患者におけるクロラムブシル (SALE 試験) (SALE)
2023年9月18日 更新者：Michele Reni
生殖系列 BRCA またはその他の DNA 欠損修復 (DDR) 変異を有する前治療済みの転移性膵臓腺癌患者におけるクロラムブシルのパイロット研究。
この試験の主な目的は、慢性リンパ性白血病の治療で一般的に使用されるアルキル化剤であるクロラムブシルの活性を調べることであり、転移性患者、VUS を含む gBRCA、または以前にプラチナ含有化学療法で治療された DDR 変異患者を対象としています。
調査の概要
詳細な説明
今日では、転移性膵管腺癌 (PDAC) の影響を受けた患者の治療戦略はまだ非常に乏しいです。
ゲムシタビンおよびフルオロピリミジンベースの化学療法レジメンは、標準的な I ライン化学療法です。
最近、画期的なゲノムワイド研究により、DNA 損傷修復遺伝子 (DDR) の変異、特に BRCA1/2 変異により、非常に不安定なゲノム特性を持つ PDAC の明確な亜集団の存在が明らかになりました。
生殖細胞変異は、相同組換えのメカニズムによる DNA 二本鎖切断修復の阻害により、デオキシリボ核酸 (DNA) 損傷修復の欠乏を引き起こします。
癌細胞は、遺伝毒性ストレスによって引き起こされる損傷を乗り切るために DNA 修復に依存しており、DNA 修復により、癌細胞は攻撃的な表現型に寄与するゲノム変化を蓄積することができます。
BRCA1/2 の無効化と相同修復欠損 (HRD) は、DNA 損傷を誘発する薬物、特に DNA 複製を妨げる細胞傷害性 DNA 架橋を引き起こす薬物に対する感受性を高めます。
白金化合物に対する BRCA1/2 変異腫瘍の感受性は、複数の前臨床および臨床研究で検証されています。
それにもかかわらず、同様の病変は、単官能性を含む DNA アルキル化剤によって誘発されます (例えば
マイトマイシン C) または二官能性アルキル化剤 (例えば
クロラムブシル）。
ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) の低分子阻害剤が最近開発され、乳がん、卵巣がん、膵臓がんの腫瘍において興味深い活性と有効性が示されました。
プラチナ製剤と PARP 阻害剤は、診療所で最初は良好な反応を示しますが、ほとんどの患者はこれらの薬剤に対する耐性を獲得します。
クロラムブシルは、BRCA1/2 機能が損なわれたヒト細胞および異種移植腫瘍に対して高い選択的毒性を示します。
転移性腺管腺癌に罹患し、少なくとも1回の以前のプラチナベースの化学療法で前治療された患者は、42日間連続して経口クロラムブシルで治療されます（RECIST 1.1基準）または耐え難い毒性、患者の拒否または医学的決定。
研究の種類
介入
入学 (実際)
20
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Milan、イタリア、20132
- IRCCS San Raffaele
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- 病理学的に確認された膵臓腺癌
- 18歳以上
- ECOG PS 0-2
- ステージ IV の疾患
相同組換え欠損症（HRD）に関連する特定された遺伝子異常
- コホートA：有害であると予測される、または有害であると疑われるgBRCA1またはgBRCA2の変異が記録されている
- コホート B: 不確実/未知の重要性 (VUS) と考えられる BRCA1 または BRCA2 変異
- コホート C: HRD に関連する他の特定された遺伝子異常を有する患者
- -進行前の少なくとも4か月間の以前のプラチナベースの化学療法中の適切なPFS
スクリーニング検査値:
白血球 > 3000/mmc 血小板 > 150000/mmc ヘモグロビン > 10 g/dl クレアチニン 正常上限の 2.0 倍未満 (正常なクレアチニン クリアランスを除く)。 -総ビリルビンが正常上限の2.0倍未満（ギルバート症候群による場合を除く）。
-アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限の3.0倍未満。
- 経口薬を服用できる
- プラチナベースの化学療法中またはその後の進行
- -膵臓がんの第一選択治療とは別に、PARP阻害剤による維持治療を含む他の以前の化学療法が許可されています
- -以前の化学療法が終了してから2週間以上
- 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
- QTc <450ミリ秒またはバンドルブランチブロック患者のQTc <480ミリ秒
除外基準:
- -不安定狭心症、スクリーニング前6か月以内の急性心筋梗塞、うっ血性心不全、および治療を必要とする不整脈を含む臨床的に重要な心疾患、ただし、期外収縮または軽微な伝導異常を除く
- -全身療法を必要とする活動的かつ制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症
- この治療は免疫防御の低下を引き起こし、深刻な感染は致命的になる可能性があるため、「生」と呼ばれるワクチンによるワクチン接種。
- -発作、頭部外傷および抗てんかん薬による治療の歴史
- クロラムブシルまたは賦形剤、特にラクトースに対する過敏症
- -最近の放射線療法（少なくとも4週間）または他の細胞毒性薬による以前の治療
- プラチナベースの化学療法後にオラパリブによる維持療法を受けなかったBRCA変異進行膵臓がん
- ミスマッチ修復（MMR）/高レベルのマイクロサテライト不安定性（MSI-H）、または高レベルの腫瘍変異負荷（TMB）の膵臓がん ペムブロリズマブ単剤療法または他の抗PD1薬による免疫療法を受けていない
- 併用PARP阻害剤療法
- -調査官の意見では、平均余命は3か月未満です
- その他の過去または現在の悪性腫瘍。 -少なくとも5年間悪性腫瘍がない、または完全に切除された非黒色腫皮膚がんの病歴がある、または上皮内がんの治療に成功した被験者は適格です
- 症候性十二指腸狭窄
- CT造影剤アレルギーと閉所恐怖症からRM調査へ
- -被験者の研究への参加を妨げる重大な病状検査異常、または精神疾患
- -実験室の異常の存在を含む、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされる状態
- -研究からのデータを解釈する能力を混乱させる状態
- -プロトコルまたはフォローアップへの接着を潜在的に妨げる可能性のある、よく知られた、社会学的または地理的な条件
- 妊娠中または授乳中。 適切な避妊は、経口ホルモンによる避妊、子宮内避妊器具、男性パートナーの不妊手術（男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーである場合）、および二重バリア法（コンドームまたは密閉キャップと殺精子剤）として定義されます。
- 他の治験薬との同時治療
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：クロラムブシル
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適格な患者は、クロラムブシル6 mg / m2の毎日の経口で治療されます。連続 42 日間 (1 ～ 6 週)。
再病期分類後、反応患者（完全または部分反応）および疾患が安定している患者は、疾患の進行または耐え難い毒性、患者の拒否または医学的決定まで、クロラムブシル 6 mg/m2 を 14 日間連続して 28 日ごとに経口投与されます。
患者の臨床データは疑似匿名で収集され、研究に登録された各患者に連続した識別コード番号が割り当てられます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存評価
時間枠：6ヶ月
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RECIST 1.1 基準に従って進行または死亡として定義された進行のない患者の割合を評価します。
無増悪生存期間 (PFS) は、登録日から、RECIST 1.1 基準に従って文書化された放射線学的 PD の日付または何らかの原因による死亡のいずれか早い方、または最後のフォローアップまたは最後の利用可能な腫瘍の日付の間の時間として定義されます。疾患の進行に関するさらなるフォローアップが実施されない場合の評価。
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6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存評価
時間枠：36ヶ月
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全生存期間 (OS) は、登録日から何らかの原因による死亡日までの時間、または最後に生存が確認された日と定義されます。
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36ヶ月
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放射線反応率
時間枠：6ヶ月
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RECIST 1.1基準を使用した放射線反応評価
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6ヶ月
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生化学反応率
時間枠：6ヶ月
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Ca19.9マーカーの検査による生化学反応評価
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6ヶ月
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医薬品の安全性
時間枠：6ヶ月
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適切なSAEレポートフォームを使用した薬物毒性評価
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6ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2020年12月18日
一次修了 (実際)
2023年1月4日
研究の完了 (推定)
2023年12月1日
試験登録日
最初に提出
2020年12月30日
QC基準を満たした最初の提出物
2020年12月30日
最初の投稿 (実際)
2021年1月5日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年9月21日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年9月18日
最終確認日
2023年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PACT29
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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