Klorambusiili metastaattisilla PDAC-potilailla, joilla on sukusolulinjan DNA-virheitä korjaavat mutaatiot (SALE-kokeilu) (SALE)
maanantai 18. syyskuuta 2023 päivittänyt: Michele Reni
Pilottitutkimus klorambusiilista esikäsitellyillä metastaattisilla haiman adenokarsinoomapotilailla, joilla on sukusolulinjan BRCA tai muita DNA-virheiden korjausmutaatioita (DDR).
Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia klorambusiilin, alkyloivan aineen, kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoidossa yleisesti käytetyn aineen, aktiivisuutta metastaattisilla potilailla, joilla on gBRCA, mukaan lukien VUS tai DDR-mutatoitunut, aiemmin platinaa sisältävällä kemoterapialla hoidettua.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Aktiivinen, ei rekrytointi
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Nykyään metastaattisen haiman duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) sairastavien potilaiden hoitostrategiat ovat edelleen hyvin niukat.
Gemsitabiini- ja fluoropyrimidiinipohjaiset kemoterapia-ohjelmat ovat I-linjan tavanomaista kemoterapiaa.
Äskettäin koko genomin kattavat tutkimukset paljastivat PDAC:n erillisen alapopulaation, jolla on erittäin epävakaat genomiset ominaisuudet, johtuen DNA Damage Repair -geenien (DDR) mutaatioista, erityisesti BRCA1/2-mutaatioista.
Sukulinjamutaatiot aiheuttavat puutetta deoksiribonukleiinihapon (DNA) vaurion korjaamisessa, koska DNA:n kaksoisjuostekatkojen korjaus estetään homologisen rekombinaation mekanismilla.
Syöpäsolut luottavat DNA:n korjaukseen selviytyäkseen genotoksisen stressin aiheuttamista vaurioista, ja DNA:n korjaus mahdollistaa syöpäsolujen keräämisen genomimuutoksille, jotka vaikuttavat niiden aggressiiviseen fenotyyppiin.
BRCA1/2:n kumoaminen ja homologinen korjauspuutos (HRD) antavat herkkyyttä DNA-vaurioita aiheuttaville lääkkeille, erityisesti niille, jotka aiheuttavat sytotoksisia DNA:n ristisidoksia, jotka häiritsevät DNA:n replikaatiota.
BRCA1/2-mutatoituneiden kasvainten herkkyys platinayhdisteille on validoitu useissa prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa.
Siitä huolimatta samankaltaisia vaurioita aiheuttavat DNA:ta alkyloivat aineet, joihin kuuluvat monofunktionaaliset (esim.
mitomysiini C) tai bifunktionaaliset alkylaattorit (esim.
klorambusiili).
Äskettäin on kehitetty poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) pienimolekyylisiä estäjiä, jotka osoittivat mielenkiintoista aktiivisuutta ja tehokkuutta rinta-, munasarja- ja haimasyöpäkasvaimissa.
Vaikka platinalääkkeet ja PARP-estäjät osoittavat aluksi hyviä vasteita klinikalla, useimmat potilaat saavat resistenssin näille lääkkeille.
Klorambusiililla on korkea selektiivinen toksisuus ihmissoluja ja ksenograft-kasvaimia vastaan, joiden BRCA1/2-toiminta on heikentynyt.
Potilaita, joilla on metastaattinen duktaalinen adenokarsinooma ja joita on esikäsitelty vähintään yhdellä aikaisemmalla platinapohjaisella kemoterapialla, hoidetaan oraalisella klorambusiililla 42 peräkkäisenä päivänä Uudelleenhoidon jälkeen hoitoon reagoivat potilaat ja potilaat, joilla on vakaa sairaus, saavat 14 peräkkäistä päivää 28 päivän välein taudin etenemiseen asti. (RECIST 1.1 kriteerit) tai sietämätön myrkyllisyys, potilaan kieltäytyminen tai lääketieteellinen päätös.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
20
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- IRCCS San Raffaele
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Patologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma
- Ikä ≥ 18 vuotta
- ECOG PS 0-2
- Vaiheen IV sairaus
Tunnistetut geneettiset poikkeamat, jotka liittyvät homologiseen rekombinaatiovajeeseen (HRD)
- Kohortti A: dokumentoitu mutaatio gBRCA1:ssä tai gBRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai jonka epäillään olevan haitallinen
- Kohortti B: BRCA1- tai BRCA2-mutaatiot, joiden katsotaan olevan epävarmaa/tuntematon merkitys (VUS)
- Kohortti C: Potilaat, joilla on muita tunnistettuja geneettisiä poikkeavuuksia, jotka liittyvät HRD:hen
- Riittävä PFS aikaisemman platinapohjaisen kemoterapian aikana vähintään 4 kuukautta ennen etenemistä
Seulontalaboratorioarvot:
Leukosyytit > 3000/mmc Trombosyytit > 150000/mmc Hemoglobiini > 10 g/dl Kreatiniini <2,0 kertaa normaalin yläraja (ellei normaali kreatiniinipuhdistuma). Kokonaisbilirubiini < 2,0 kertaa normaalin yläraja (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä).
Alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3,0 kertaa normaalin yläraja.
- Pystyy ottamaan oraalisia lääkkeitä
- Eteneminen platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen
- Muu aikaisempi kemoterapia, paitsi haimasyövän ensilinjan hoito, on sallittu, mukaan lukien ylläpitohoito PARP-estäjillä
- Yli 2 viikkoa edellisestä kemoterapiasta
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
- QTc < 450 ms tai QTc < 480 ms potilailla, joilla on haarakatkos
Poissulkemiskriteerit:
- Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hoitoa vaativa rytmihäiriö, lukuun ottamatta ylimääräisiä systoleja tai pieniä johtumishäiriöitä
- Aktiivinen ja hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio(t), jotka vaativat systeemistä hoitoa
- Rokotus "elävillä" rokotteilla, koska tämä hoito heikentää vastustuskykyä ja vakava infektio voi johtaa kuolemaan.
- Kohtaukset, pään vammat ja hoito epileptogeenisillä lääkkeillä
- Yliherkkyys klorambusiilille tai jollekin apuaineelle, erityisesti laktoosille
- Äskettäinen sädehoito (vähintään 4 viikkoa) tai aikaisempi hoito muilla sytotoksisilla aineilla
- BRCA-mutatoitunut pitkälle edennyt haimasyöpä, jolle ei tehty ylläpitohoitoa olaparibilla platinapohjaisen kemoterapian jälkeen
- Epäsopivuuskorjaus (MMR)/korkeatasoinen mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) tai korkea kasvainmutaatiotaakka (TMB) haimasyöpä, joka ei saanut immunoterapiaa pembrolitsumabimonoterapialla tai millään muulla anti-PD1-aineella
- Samanaikainen PARP-inhibiittorihoito
- Elinajanodote tutkijan mielestä alle 3 kuukautta
- Muu mennyt tai nykyinen pahanlaatuisuus. Koehenkilöt, joilla ei ole ollut pahanlaatuista kasvainta vähintään 5 vuoden ajan tai joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomaa
- Oireinen pohjukaissuolen ahtauma
- CT-varjoaineallergia ja klaustrofobia RM-tutkimukselle
- Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen laboratoriopoikkeama tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen
- Mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, joka asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen
- Mikä tahansa tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja
- Kaikki tutut, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka voivat mahdollisesti häiritä protokollan noudattamista tai seurantaa
- Raskaana tai imettävänä. Riittävä ehkäisy tarkoittaa suun kautta otettavaa hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta ja mieskumppanin sterilointia (jos mieskumppani on tämän kohteen ainoa kumppani) ja kaksoisestemenetelmää (kondomi tai okklusiivinen korkki sekä siittiöitä tappava aine).
- Samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden kanssa
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Klorambusiili
|
Tukikelpoisia potilaita hoidetaan klorambusiililla 6 mg/m2 päivittäin p.o. 42 peräkkäisenä päivänä (viikot 1-6).
Uudelleenhoidon jälkeen potilaat, jotka ovat reagoineet (täydellinen tai osittainen vaste) ja potilaat, joilla on stabiili sairaus, saavat klorambusiilia 6 mg/m2 päivässä p.o 14 peräkkäisenä päivänä 28 päivän välein, kunnes sairaus etenee tai sietämätön toksisuus, potilas kieltäytyy tai lääketieteellinen päätös ilmenee.
Potilaiden kliiniset tiedot kerätään pseudo-anonyymisti ja jokaiselle tutkimukseen osallistuvalle potilaalle annetaan peräkkäinen tunnuskoodi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaan selviytymisen arviointi
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioi niiden potilaiden osuus, joilla ei ole etenemistä RECIST 1.1 -kriteerien mukaan etenemisenä tai kuolemana.
Progression vapaa eloonjääminen (PFS) määritellään ajanjaksoksi rekisteröintipäivän ja RECIST 1.1 -kriteerien mukaisen dokumentoidun radiologisen PD:n tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä, sen mukaan kumpi tapahtuu ensin, tai viimeisen seurannan päivämääränä tai viimeisenä saatavilla olevan kasvaimen päivämääränä. arvioida, jos taudin etenemistä ei enää seurata.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiseloonjäämisarvio
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajaksi rekisteröintipäivän ja kuolemanpäivän välillä mistä tahansa syystä tai päivämääränä, jolloin heidän viimeksi tiedettiin olevan elossa.
|
36 kuukautta
|
|
Radiologinen vastenopeus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Radiologisen vasteen arviointi RECIST 1.1 -kriteereillä
|
6 kuukautta
|
|
Biokemiallinen vastenopeus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Biokemiallisen vasteen arviointi testaamalla Ca19.9-markkeria
|
6 kuukautta
|
|
Huumeiden turvallisuus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Lääkkeiden toksisuuden arviointi käyttämällä asianmukaista SAE-raporttilomaketta
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Perjantai 18. joulukuuta 2020
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 4. tammikuuta 2023
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Perjantai 1. joulukuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 30. joulukuuta 2020
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 30. joulukuuta 2020
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 5. tammikuuta 2021
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 21. syyskuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 18. syyskuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. syyskuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PACT29
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .