苯丁酸氮芥在携带种系 DNA 缺陷修复突变的转移性 PDAC 患者中的应用（SALE 试验） (SALE)
2023年9月18日 更新者：Michele Reni
苯丁酸氮芥在携带种系 BRCA 或其他 DNA 缺陷修复 (DDR) 突变的预处理转移性胰腺癌患者中的初步研究。
该试验的主要目的是探索苯丁酸氮芥（一种常用于慢性淋巴细胞白血病治疗的烷化剂）在转移性 gBRCA（包括 VUS 或 DDR 突变）患者中的活性，这些患者之前接受过含铂化疗。
研究概览
详细说明
如今，转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的治疗策略仍然非常匮乏。
基于吉西他滨和氟嘧啶的化疗方案是标准的 I 线化疗。
最近，具有里程碑意义的全基因组研究表明，由于 DNA 损伤修复基因 (DDR) 的突变，特别是 BRCA1/2 突变，存在具有高度不稳定基因组特性的独特 PDAC 亚群。
由于通过同源重组机制抑制 DNA 双链断裂修复，种系突变导致脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤修复缺陷。
癌细胞依靠 DNA 修复来抵御基因毒性应激引起的损伤，而 DNA 修复使癌细胞能够积累基因组改变，从而导致其侵袭性表型。
BRCA1/2 消除和同源修复缺陷 (HRD) 赋予对 DNA 损伤诱导药物的敏感性，特别是那些造成干扰 DNA 复制的细胞毒性 DNA 交联的药物。
BRCA1/2 突变肿瘤对铂化合物的敏感性已在多项临床前和临床研究中得到验证。
然而，类似的损伤是由 DNA 烷化剂引起的，其中包括单功能（例如
丝裂霉素 C) 或双功能烷基化剂 (例如
苯丁酸氮芥）。
最近开发了聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 的小分子抑制剂，它们在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌肿瘤中显示出有趣的活性和功效。
尽管铂类药物和 PARP 抑制剂在临床上最初表现出良好的反应，但大多数患者对这些药物产生了耐药性。
Chlorambucil 对 BRCA1/2 功能受损的人类细胞和异种移植肿瘤显示出高选择性毒性。
受转移性导管腺癌影响的患者，接受过至少一种先前的铂类化疗，将连续 42 天接受口服苯丁酸氮芥治疗。重新分期后，有反应的患者和病情稳定的患者将每 28 天接受连续 14 天的口服苯丁酸氮芥治疗，直至疾病进展（RECIST 1.1 标准）或无法忍受的毒性、患者拒绝或医疗决定。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Milan、意大利、20132
- IRCCS San Raffaele
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 病理证实为胰腺癌
- 年龄 ≥ 18 岁
- 心电图 PS 0-2
- IV 期疾病
确定与同源重组缺陷 (HRD) 相关的遗传畸变
- 队列 A：记录在案的 gBRCA1 或 gBRCA2 突变预计有害或疑似有害
- 队列 B：被认为具有不确定/未知意义 (VUS) 的 BRCA1 或 BRCA2 突变
- 队列 C：具有其他已确定的与 HRD 相关的遗传畸变的患者
- 在进展前至少 4 个月的先前铂类化疗期间获得足够的 PFS
筛选实验室值：
白细胞 > 3000/mmc 凝血细胞 > 150000/mmc 血红蛋白 > 10 g/dl 肌酐 <2.0 倍正常上限（除非正常肌酐清除率）。 总胆红素 < 正常上限的 2.0 倍（除非由于吉尔伯特综合征）。
丙氨酸转氨酶 (ALT) < 正常上限的 3.0 倍。
- 可以口服药物
- 铂类化疗期间或之后的进展
- 除了胰腺癌的一线治疗之外，其他既往化疗是允许的，包括 PARP 抑制剂的维持治疗
- 自上次化疗结束后超过 2 周
- 签署书面知情同意书
- 束支传导阻滞患者的 QTc <450 毫秒或 QTc <480 毫秒
排除标准：
- 具有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、筛选前 6 个月内发生的急性心肌梗死、充血性心力衰竭和需要治疗的心律失常，但期前收缩或轻微传导异常除外
- 需要全身治疗的活动性和不受控制的细菌、病毒或真菌感染
- 接种称为“活”的疫苗，因为这种治疗会导致免疫防御能力下降，严重的感染可能会导致死亡。
- 癫痫发作、头部外伤和抗癫痫药物治疗史
- 对苯丁酸氮芥或任何赋形剂过敏，尤其是乳糖
- 近期放疗（至少 4 周）或之前接受过其他细胞毒性药物治疗
- 铂类化疗后未接受奥拉帕尼维持治疗的 BRCA 突变晚期胰腺癌患者
- 错配修复 (MMR)/高水平微卫星不稳定性 (MSI-H)，或高水平肿瘤突变负荷 (TMB) 胰腺癌，未接受 pembrolizumab 单一疗法或任何其他抗 PD1 药物的免疫疗法
- 伴随的 PARP 抑制剂治疗
- 研究者认为预期寿命少于 3 个月
- 其他过去或现在的恶性肿瘤。 至少 5 年无恶性肿瘤，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史，或成功治疗原位癌的受试者符合条件
- 症状性十二指肠狭窄
- CT 造影剂过敏和幽闭恐惧症对 RM 的调查
- 任何会阻止受试者参与研究的重大医学状况实验室异常或精神疾病
- 任何情况，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中
- 混淆解释研究数据能力的任何情况
- 可能会干扰对方案或后续行动的依从性的任何熟悉的、社会学的或地理的条件
- 怀孕或哺乳。 充分避孕被定义为口服激素避孕、宫内节育器和男性伴侣绝育（如果男性伴侣是该受试者的唯一伴侣）和双重屏障方法（避孕套或封闭帽加杀精子剂）。
- 与其他实验药物同时治疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：苯丁酸氮芥
|
符合条件的患者将接受苯丁酸氮芥 6 mg/m2 每日口服治疗。连续 42 天（第 1-6 周）。
重新分期后，有反应的患者（完全或部分反应）和病情稳定的患者将接受苯丁酸氮芥 6 mg/m2 每日口服，连续 14 天，每 28 天一次，直至疾病进展或无法忍受的毒性、患者拒绝或医疗决定。
将以伪匿名方式收集患者的临床数据，并为每位参与研究的患者分配一个连续的识别码。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
无进展生存评估
大体时间：6个月
|
根据 RECIST 1.1 标准评估无进展定义为进展或死亡的患者比例。
无进展生存期 (PFS) 定义为注册日期与根据 RECIST 1.1 标准记录的放射学 PD 日期或任何原因导致的死亡日期之间的时间，以先发生者为准，或者最后一次随访或最后一次可用肿瘤的日期评估是否未对疾病进展进行进一步随访。
|
6个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
总体生存评估
大体时间：36个月
|
总生存期 (OS) 定义为从登记日期到因任何原因死亡或最后知道他们还活着的日期之间的时间
|
36个月
|
|
放射反应率
大体时间：6个月
|
使用 RECIST 1.1 标准进行放射反应评估
|
6个月
|
|
生化反应率
大体时间：6个月
|
通过检测 Ca19.9 标记物评估生化反应
|
6个月
|
|
药品安全
大体时间：6个月
|
使用适当的 SAE 报告表进行药物毒性评估
|
6个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年12月18日
初级完成 (实际的)
2023年1月4日
研究完成 (估计的)
2023年12月1日
研究注册日期
首次提交
2020年12月30日
首先提交符合 QC 标准的
2020年12月30日
首次发布 (实际的)
2021年1月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年9月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年9月18日
最后验证
2023年9月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.