Chlorambucil chez des patients PDAC métastatiques porteurs de mutations de réparation des défauts de l'ADN de la lignée germinale (essai SALE) (SALE)

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome pancréatique confirmé pathologiquement
2. Âge ≥ 18 ans
3. ECOG PS 0-2
4. Maladie de stade IV

5. Aberrations génétiques identifiées associées à un déficit de recombinaison homologue (HRD)

   1. Cohorte A : mutation documentée dans gBRCA1 ou gBRCA2 qui devrait être délétère ou suspectée d'être délétère
   2. Cohorte B : mutations BRCA1 ou BRCA2 considérées comme de signification incertaine/inconnue (VUS)
   3. Cohorte C : Patients présentant d'autres aberrations génétiques identifiées associées au DRH
6. SSP adéquate lors d'une précédente chimiothérapie à base de platine pendant au moins 4 mois avant la progression

7. Valeurs de laboratoire de dépistage :

   Leucocytes > 3 000/mmc Thrombocytes > 150 000/mmc Hémoglobine > 10 g/dl Créatinine < 2,0 fois la limite supérieure de la normale (sauf si la clairance de la créatinine est normale). Bilirubine totale < 2,0 fois la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert).

   Alanine aminotransférase (ALT) < 3,0 fois la limite supérieure de la normale.

8. Capable de prendre des médicaments par voie orale
9. Progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine
10. D'autres chimiothérapies antérieures, en dehors du traitement de première intention du cancer du pancréas, sont autorisées, y compris le traitement d'entretien avec des inhibiteurs de PARP
11. Plus de 2 semaines depuis la fin de la chimiothérapie précédente
12. Consentement éclairé écrit signé
13. QTc <450 msec ou QTc <480 msec pour les patients avec bloc de branche

Critère d'exclusion:

1. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, insuffisance cardiaque congestive et arythmie nécessitant un traitement, à l'exception des systoles supplémentaires ou des anomalies mineures de la conduction
2. Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) et non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique
3. La vaccination avec des vaccins dits « vivants », car ce traitement provoque une baisse des défenses immunitaires et une infection grave peut entraîner la mort.
4. Antécédents de convulsions, de traumatisme crânien et de traitement avec des médicaments anti-épileptogènes
5. Hypersensibilité au chlorambucil ou à l'un des excipients, en particulier au lactose
6. Radiothérapie récente (au moins 4 semaines) ou traitement antérieur avec d'autres agents cytotoxiques
7. Cancer du pancréas avancé muté par BRCA qui n'a pas subi d'entretien avec de l'olaparib après une chimiothérapie à base de platine
8. Réparation des mésappariements (MMR)/niveaux élevés d'instabilité microsatellite (MSI-H), ou niveaux élevés de charge mutationnelle tumorale (TMB) cancer du pancréas qui n'a pas subi d'immunothérapie avec pembrolizumab en monothérapie ou tout autre agent anti-PD1
9. Traitement concomitant par des inhibiteurs de PARP
10. Espérance de vie inférieure à 3 mois, de l'avis de l'investigateur
11. Autre malignité passée ou actuelle. Les sujets qui ont été exempts de malignité pendant au moins 5 ans, ou qui ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou qui ont été traités avec succès pour un carcinome in situ sont éligibles
12. Sténose duodénale symptomatique
13. CT allergie aux produits de contraste et claustrophobie à l'investigation RM
14. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude
15. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
16. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude
17. Toutes conditions familières, sociologiques ou géographiques pouvant potentiellement interférer avec l'adhésion au protocole ou au suivi
18. Enceinte ou allaitante. Une contraception adéquate est définie comme un contraceptif hormonal oral, un dispositif intra-utérin et la stérilisation du partenaire masculin (si le partenaire masculin est le seul partenaire pour ce sujet) et la méthode à double barrière (préservatif ou capuchon occlusif plus agent spermicide).
19. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux