Chlorambucil áttétes PDAC-betegeknél, akik csíravonal-DNS-hibákat hordoznak, javítják a mutációkat (SALE próba) (SALE)
2023. szeptember 18. frissítette: Michele Reni
Klórambucil kísérleti vizsgálata előkezelt metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómás betegeknél, akik csíravonal BRCA-t vagy más DNS-hibajavító (DDR) mutációkat hordoznak.
Ennek a vizsgálatnak a fő célja a chlorambucil, a krónikus limfocitás leukémia kezelésében általánosan használt alkilezőszer aktivitásának feltárása olyan metasztatikus betegeknél, akiknél korábban platinatartalmú kemoterápiával kezelt gBRCA, beleértve a VUS-t vagy DDR-mutációt.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Aktív, nem toborzó
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Manapság a metasztatikus pancreas ductalis adenocarcinoma (PDAC) által érintett betegek kezelési stratégiái még mindig nagyon csekélyek.
A gemcitabin és a fluorpirimidin alapú kemoterápiás sémák a standard I. vonalú kemoterápia.
A közelmúltban az egész genomra kiterjedő mérföldkőnek számító tanulmányok feltárták a PDAC egy különálló alpopulációját, amely rendkívül instabil genomi tulajdonságokkal rendelkezik a DNS-károsodást javító gének (DDR) mutációi miatt, különösen a BRCA1/2 mutációk miatt.
A csíravonali mutációk a dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodásának helyreállításának hiányát okozzák a DNS kettős szálú szakadások gátlása miatt, a homológ rekombináció mechanizmusa révén.
A rákos sejtek a DNS-javításra támaszkodnak, hogy túléljék a genotoxikus stressz okozta károsodást, a DNS-javítás pedig lehetővé teszi a rákos sejteknek, hogy felhalmozzák azokat a genomiális változásokat, amelyek hozzájárulnak agresszív fenotípusukhoz.
A BRCA1/2 abrogáció és a homológ javítási hiány (HRD) érzékenységet okoz a DNS-károsodást kiváltó gyógyszerekre, különösen azokra, amelyek citotoxikus DNS-keresztkötéseket okoznak, amelyek megzavarják a DNS-replikációt.
A BRCA1/2-mutáns tumorok platinavegyületekkel szembeni érzékenységét számos preklinikai és klinikai vizsgálat igazolta.
Ennek ellenére hasonló elváltozásokat idéznek elő DNS-alkilező szerek, amelyek közé tartoznak a monofunkciós (pl.
mitomicin C) vagy bifunkciós alkilátorok (pl.
klorambucil).
A közelmúltban fejlesztették ki a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) kis molekulájú inhibitorait, amelyek érdekes aktivitást és hatékonyságot mutattak emlő-, petefészek- és hasnyálmirigyrákos daganatokban.
Bár a platina gyógyszerek és a PARP-gátlók kezdetben jó választ mutatnak a klinikán, a legtöbb beteg rezisztenciát mutat ezekkel a gyógyszerekkel szemben.
A Chlorambucil erős szelektív toxicitást mutat a humán sejtekkel és a BRCA1/2 funkcióval veszélyeztetett xenograft tumorokkal szemben.
A metasztatikus ductalis adenocarcinomában szenvedő, legalább egy korábbi platinaalapú kemoterápiával előkezelt betegeket 42 egymást követő napon keresztül orális chlorambucillal kezelik. Az újrakezelést követően a reagáló betegek és a stabil betegségben szenvedők 14 egymást követő napon 28 naponként kapnak a betegség progressziójáig. (RECIST 1.1 kritériumok) vagy elviselhetetlen toxicitás, a beteg elutasítása vagy orvosi döntés.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
20
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milan, Olaszország, 20132
- IRCCS San Raffaele
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Patológiailag igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinóma
- Életkor ≥ 18 év
- ECOG PS 0-2
- IV. stádiumú betegség
Azonosított genetikai rendellenességek, amelyek a homológ rekombinációs hiányhoz (HRD) kapcsolódnak
- A kohorsz: dokumentált mutáció a gBRCA1-ben vagy gBRCA2-ben, amely előreláthatólag káros vagy feltételezhetően káros
- B kohorsz: BRCA1 vagy BRCA2 mutációk, amelyek bizonytalan/ismeretlen jelentőségűnek minősülnek (VUS)
- C kohorsz: HRD-vel kapcsolatos egyéb azonosított genetikai rendellenességekben szenvedő betegek
- Megfelelő PFS a korábbi platina alapú kemoterápia során legalább 4 hónapig a progresszió előtt
Szűrő laboratóriumi értékek:
Leukociták > 3000/mmc Trombociták > 150000/mmc Hemoglobin > 10 g/dl Kreatinin <2,0-szorosa a normál érték felső határának (kivéve, ha a normál kreatinin-clearance). Az összbilirubin a normálérték felső határának 2,0-szerese (kivéve, ha Gilbert-szindróma okozza).
Alanin aminotranszferáz (ALT) < 3,0-szorosa a normál felső határának.
- Képes orális gyógyszert szedni
- Progresszió a platina alapú kemoterápia alatt vagy után
- A hasnyálmirigyrák első vonalbeli kezelésén kívül egyéb korábbi kemoterápia is megengedett, beleértve a PARP-gátlókkal végzett fenntartó kezelést.
- Több mint 2 hét telt el az előző kemoterápia befejezése óta
- Aláírt írásos beleegyezés
- QTc <450 msec vagy QTc <480 msec köteg elágazás blokádban szenvedő betegeknél
Kizárási kritériumok:
- Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve az instabil anginát, a szűrést megelőző 6 hónapon belüli akut szívinfarktust, pangásos szívelégtelenséget és terápiát igénylő aritmiát, kivéve az extra szisztolákat vagy a kisebb ingerületvezetési rendellenességeket
- Aktív és kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek szisztémás terápiát igényelnek
- Az "élő" oltóanyagokkal történő oltás, mivel ez a kezelés az immunrendszer védekezésének csökkenését okozza, és egy súlyos fertőzés halálos kimenetelű lehet.
- Görcsrohamok, fejsérülések és antiepileptogén gyógyszerekkel végzett kezelés az anamnézisben
- Klorambucillal vagy bármely segédanyaggal, különösen a laktózzal szembeni túlérzékenység
- Legutóbbi sugárkezelés (legalább 4 hét) vagy korábbi kezelés más citotoxikus szerekkel
- BRCA-mutált előrehaladott hasnyálmirigyrák, akinél nem esett át olaparib-kezelés a platina alapú kemoterápia után
- Mismatch repair (MMR)/magas szintű mikroszatellit-instabilitás (MSI-H) vagy nagymértékű tumormutációs terhelés (TMB) hasnyálmirigyrák, akik nem részesültek immunoterápiában pembrolizumab monoterápiával vagy bármely más anti-PD1 szerrel
- Egyidejű PARP-gátló kezelés
- A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap
- Egyéb korábbi vagy jelenlegi rosszindulatú daganatok. Azok az alanyok, akik legalább 5 éve rosszindulatú daganatoktól mentesek, vagy akiknek a kórtörténetében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák, vagy sikeresen kezeltek in situ carcinomát
- Tünetekkel járó nyombélszűkület
- CT kontrasztanyag allergia és klausztrofóbia RM vizsgálattal
- Bármilyen jelentős egészségügyi állapot laboratóriumi rendellenesség vagy pszichiátriai betegség, amely megakadályozná, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban
- Bármilyen állapot, beleértve a laboratóriumi rendellenességek jelenlétét, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha részt vesz a vizsgálatban
- Bármilyen körülmény, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét
- Bármilyen ismerős, szociológiai vagy földrajzi körülmény, amely potenciálisan megzavarhatja a protokollhoz való ragaszkodást vagy a nyomon követést
- Terhes vagy szoptató. Megfelelő fogamzásgátlás az orális hormonális fogamzásgátlás, a méhen belüli eszköz és a férfi partner sterilizálása (ha a férfi partner az alany egyetlen partnere), valamint a kettős gát módszer (óvszer vagy okkluzív sapka plusz spermicid szer).
- Egyidejű kezelés más kísérleti gyógyszerekkel
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Chlorambucil
|
A jogosult betegek napi 6 mg/m2 Chlorambucil-kezelést kapnak, p.o. 42 egymást követő napon (1-6. hét).
Az újrakezelést követően a reagáló betegek (teljes vagy részleges válaszreakció) és a stabil betegségben szenvedők napi 6 mg/m2 Chlorambucil-t kapnak po.
A betegek klinikai adatait ál-anonim módon gyűjtik, és egy szekvenciális azonosító kódszámot rendelnek minden egyes vizsgálatba bevont beteghez.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés értékelése
Időkeret: 6 hónap
|
Értékelje a progressziómentes betegek arányát a RECIST 1.1 kritériumai szerint progresszióként vagy halálozásként.
A progressziómentes túlélés (PFS) a regisztráció dátuma és a RECIST 1.1 kritériumai szerint dokumentált radiológiai PD vagy bármilyen okból bekövetkezett halál között eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb, vagy az utolsó utánkövetés vagy az utolsó elérhető daganat dátuma. értékelést, ha nem végeznek további nyomon követést a betegség progressziójára vonatkozóan.
|
6 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Általános túlélési értékelés
Időkeret: 36 hónap
|
Az általános túlélés (OS) a regisztráció dátuma és bármely okból bekövetkezett halálozás dátuma között eltelt idő, vagy az a dátum, amikor utoljára életben voltak.
|
36 hónap
|
|
Radiológiai válaszarány
Időkeret: 6 hónap
|
Radiológiai válasz értékelése RECIST 1.1 kritériumok alapján
|
6 hónap
|
|
Biokémiai válaszarány
Időkeret: 6 hónap
|
Biokémiai válasz értékelése Ca19.9 marker tesztelésével
|
6 hónap
|
|
Drogbiztonság
Időkeret: 6 hónap
|
A gyógyszertoxicitás értékelése a megfelelő SAE-jelentési űrlap használatával
|
6 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2020. december 18.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2023. január 4.
A tanulmány befejezése (Becsült)
2023. december 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2020. december 30.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2020. december 30.
Első közzététel (Tényleges)
2021. január 5.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2023. szeptember 21.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2023. szeptember 18.
Utolsó ellenőrzés
2023. szeptember 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- PACT29
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
NEM
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Nem
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .