Chloorambucil bij gemetastaseerde PDAC-patiënten met een kiembaan-DNA-defecten herstelt mutaties (SALE-onderzoek) (SALE)
18 september 2023 bijgewerkt door: Michele Reni
Een pilootstudie van chloorambucil bij patiënten met voorbehandeld gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier met een kiembaan-BRCA of andere DNA-defectenreparatie (DDR) -mutaties.
Het hoofddoel van deze studie is het onderzoeken van de activiteit van chloorambucil, een alkylerend middel dat gewoonlijk wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie, bij gemetastaseerde patiënten, gBRCA, inclusief VUS, of DDR-gemuteerd, eerder behandeld met een platinabevattende chemotherapie.
Studie Overzicht
Toestand
Actief, niet wervend
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Tegenwoordig zijn behandelingsstrategieën voor patiënten met gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) nog steeds erg schaars.
Op gemcitabine en fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapieregimes zijn standaard I-lijnchemotherapie.
Onlangs hebben baanbrekende genoombrede onderzoeken het bestaan onthuld van een afzonderlijke subpopulatie van PDAC met zeer onstabiele genomische eigenschappen, als gevolg van mutaties in DNA Damage Repair-genen (DDR), in het bijzonder BRCA1/2-mutaties.
Kiembaanmutaties veroorzaken een tekort aan herstel van deoxyribonucleïnezuur (DNA)-schade als gevolg van remming van herstel van dubbelstrengige DNA-breuken door het mechanisme van homologe recombinatie.
Kankercellen vertrouwen op DNA-herstel om de schade veroorzaakt door genotoxische stress te overleven en DNA-herstel stelt kankercellen in staat om genomische veranderingen te accumuleren die bijdragen aan hun agressieve fenotype.
BRCA1/2-abrogatie en homologe reparatiedeficiëntie (HRD) verlenen gevoeligheid voor DNA-schade-inducerende geneesmiddelen, in het bijzonder geneesmiddelen die cytotoxische DNA-verknopingen toebrengen die de DNA-replicatie verstoren.
De gevoeligheid van BRCA1/2-gemuteerde tumoren voor platinaverbindingen is gevalideerd in meerdere preklinische en klinische studies.
Desalniettemin worden vergelijkbare laesies geïnduceerd door DNA-alkylerende middelen, waaronder monofunctionele (bijv.
mitomycine C) of bifunctionele alkylatoren (bijv.
chloorambucil).
Kleine moleculeremmers van poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) zijn recentelijk ontwikkeld en ze toonden een interessante activiteit en werkzaamheid bij borst-, eierstok- en alvleesklierkankertumoren.
Hoewel platinageneesmiddelen en PARP-remmers aanvankelijk goede reacties in de kliniek laten zien, krijgen de meeste patiënten resistentie tegen deze geneesmiddelen.
Chloorambucil vertoont een hoge selectieve toxiciteit tegen menselijke cellen en xenotransplantaattumoren met een aangetaste BRCA1/2-functie.
Patiënten met gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom, voorbehandeld met ten minste één eerdere op platina gebaseerde chemotherapie, zullen gedurende 42 opeenvolgende dagen worden behandeld met oraal chloorambucil. (RECIST 1.1-criteria) of ondraaglijke toxiciteit, weigering van de patiënt of medische beslissing.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
20
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20132
- IRCCS San Raffaele
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Pathologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- ECOG PS 0-2
- Stadium IV ziekte
Geïdentificeerde genetische afwijkingen die geassocieerd zijn met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)
- Cohort A: gedocumenteerde mutatie in gBRCA1 of gBRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is
- Cohort B: BRCA1- of BRCA2-mutaties waarvan wordt aangenomen dat ze van onzekere/onbekende significantie zijn (VUS)
- Cohort C: Patiënten met andere geïdentificeerde genetische afwijkingen die verband houden met HRD
- Adequate PFS tijdens eerdere op platina gebaseerde chemotherapie gedurende ten minste 4 maanden vóór progressie
Screening laboratoriumwaarden:
Leukocyten > 3000/mmc Trombocyten > 150.000/mmc Hemoglobine > 10 g/dl Creatinine < 2,0 maal de bovengrens van normaal (tenzij normale creatinineklaring). Totaal bilirubine < 2,0 keer de bovengrens van normaal (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert).
Alanine-aminotransferase (ALT) < 3,0 maal de bovengrens van de normaalwaarde.
- In staat om orale medicatie in te nemen
- Progressie tijdens of na op platina gebaseerde chemotherapie
- Andere eerdere chemotherapie dan eerstelijnsbehandeling voor pancreaskanker is toegestaan, inclusief onderhoudsbehandeling met PARP-remmers
- Meer dan 2 weken sinds het einde van eerdere chemotherapie
- Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
- QTc <450 msec of QTc <480 msec voor patiënten met bundeltakblok
Uitsluitingscriteria:
- Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, congestief hartfalen en aritmie waarvoor behandeling nodig is, met uitzondering van extra systolen of kleine geleidingsafwijkingen
- Actieve en ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemische therapie vereisen
- Vaccinatie met vaccins die "levend" worden genoemd, aangezien deze behandeling een daling van de immuniteitsafweer veroorzaakt en een ernstige infectie fataal kan zijn.
- Geschiedenis van toevallen, hoofdtrauma en behandeling met anti-epileptogene geneesmiddelen
- Overgevoeligheid voor chloorambucil of voor één van de hulpstoffen, in het bijzonder lactose
- Recente radiotherapie (minstens 4 weken) of eerdere behandeling met andere cytotoxische middelen
- BRCA-gemuteerde gevorderde alvleesklierkanker die geen onderhoud onderging met olaparib na op platina gebaseerde chemotherapie
- Mismatch-reparatie (MMR)/hoge niveaus van microsatellietinstabiliteit (MSI-H), of hoge niveaus van tumormutatielast (TMB) alvleesklierkanker die geen immunotherapie met pembrolizumab-monotherapie of een ander anti-PD1-middel ondergingen
- Gelijktijdige behandeling met PARP-remmers
- Levensverwachting korter dan 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
- Andere vroegere of huidige maligniteit. Personen die gedurende ten minste 5 jaar vrij zijn van maligniteit, of een voorgeschiedenis hebben van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, of met succes behandeld in situ carcinoom, komen in aanmerking
- Symptomatische duodenale stenose
- CT-contrastmiddelallergie en claustrofobie voor RM-onderzoek
- Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen
- Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen
- Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt
- Alle vertrouwde, sociologische of geografische omstandigheden die mogelijk kunnen interfereren met de naleving van het protocol of de follow-up
- Zwanger of borstvoeding. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als orale hormonale anticonceptie, spiraaltje en sterilisatie van de mannelijke partner (als de mannelijke partner de enige partner is voor die persoon) en de dubbele barrièremethode (condoom of afsluitkapje plus zaaddodend middel).
- Gelijktijdige behandeling met andere experimentele medicijnen
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Chloorambucil
|
Geschikte patiënten zullen worden behandeld met chloorambucil 6 mg/m2 per dag p.o. gedurende 42 opeenvolgende dagen (week 1-6).
Na herstadiëring zullen responderpatiënten (volledige of gedeeltelijke respons) en patiënten met een stabiele ziekte chloorambucil 6 mg/m2 dagelijks p.o. gedurende 14 opeenvolgende dagen elke 28 dagen krijgen tot ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit, weigering van de patiënt of medische beslissing.
De klinische gegevens van de patiënten zullen pseudo-anoniem worden verzameld en een opeenvolgend identificatiecodenummer zal worden toegewezen aan elke patiënt die aan het onderzoek deelneemt.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overlevingsevaluatie
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Evalueer het percentage patiënten dat progressievrij is, gedefinieerd als progressie volgens de RECIST 1.1-criteria of overlijden.
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd tussen de datum van registratie en de datum van gedocumenteerde radiologische PD volgens de criteria van RECIST 1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, of de datum van de laatste follow-up of de laatst beschikbare tumor beoordeling als er geen verdere follow-up voor ziekteprogressie wordt uitgevoerd.
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele overlevingsevaluatie
Tijdsspanne: 36 maanden
|
Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de tijd tussen de datum van registratie en de datum van overlijden om welke reden dan ook of de datum waarvan voor het laatst bekend was dat ze in leven waren
|
36 maanden
|
|
Radiologisch responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Evaluatie van radiologische respons met behulp van RECIST 1.1-criteria
|
6 maanden
|
|
Biochemische respons
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Biochemische responsevaluatie door Ca19.9-marker te testen
|
6 maanden
|
|
Geneesmiddelenveiligheid
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Evaluatie van geneesmiddeltoxiciteit door gebruik te maken van het juiste SAE-rapportformulier
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
18 december 2020
Primaire voltooiing (Werkelijk)
4 januari 2023
Studie voltooiing (Geschat)
1 december 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
30 december 2020
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
30 december 2020
Eerst geplaatst (Werkelijk)
5 januari 2021
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
21 september 2023
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
18 september 2023
Laatst geverifieerd
1 september 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PACT29
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .