Хлорамбуцил у пациентов с метастатическим PDAC, несущих мутации репарации дефектов ДНК зародышевой линии (испытание SALE) (SALE)

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы
2. Возраст ≥ 18 лет
3. ЭКОГ ПС 0-2
4. IV стадия заболевания

5. Выявлены генетические аберрации, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD).

   1. Когорта A: задокументированная мутация в gBRCA1 или gBRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной.
   2. Когорта B: мутации BRCA1 или BRCA2, значение которых считается неопределенным/неизвестным (VUS).
   3. Когорта C: пациенты с другими выявленными генетическими аберрациями, связанными с HRD.
6. Адекватная ВБП во время предыдущей химиотерапии на основе платины в течение как минимум 4 месяцев до прогрессирования

7. Скрининговые лабораторные значения:

   Лейкоциты > 3000/ммк Тромбоциты > 150000/ммк Гемоглобин > 10 г/дл Креатинин <в 2,0 раза выше верхней границы нормы (если клиренс креатинина нормальный). Общий билирубин < 2,0 раза выше верхней границы нормы (за исключением синдрома Жильбера).

   Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3,0 раза выше верхней границы нормы.

8. Возможность принимать пероральные препараты
9. Прогрессирование во время или после химиотерапии на основе препаратов платины
10. Разрешена другая предшествующая химиотерапия, кроме терапии первой линии рака поджелудочной железы, включая поддерживающую терапию ингибиторами PARP.
11. Более 2 недель после окончания предшествующей химиотерапии
12. Подписанное письменное информированное согласие
13. QTc <450 мс или QTc <480 мс для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса

Критерий исключения:

1. Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, застойную сердечную недостаточность и аритмии, требующие терапии, за исключением экстрасистол или незначительных нарушений проводимости
2. Активная и неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии
3. Вакцинацию вакцинами называют «живыми», так как такое лечение вызывает падение защитных сил иммунитета и серьезное заражение может закончиться летальным исходом.
4. Судороги, травма головы и лечение антиэпилептогенными препаратами в анамнезе
5. Повышенная чувствительность к хлорамбуцилу или к любым вспомогательным веществам, в частности к лактозе.
6. Недавняя лучевая терапия (не менее 4 недель) или предшествующее лечение другими цитотоксическими агентами.
7. Прогрессирующий рак поджелудочной железы с мутацией BRCA, которому не проводилась поддерживающая терапия олапарибом после химиотерапии на основе препаратов платины.
8. Репарация несоответствия (MMR)/высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) или высокий уровень опухолевой мутационной нагрузки (TMB) рак поджелудочной железы, который не подвергался иммунотерапии монотерапией пембролизумабом или любым другим препаратом против PD1
9. Сопутствующая терапия ингибиторами PARP
10. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев, по мнению исследователя
11. Другие прошлые или текущие злокачественные новообразования. Субъекты, у которых не было злокачественных новообразований в течение как минимум 5 лет, или у которых в анамнезе был полностью резецированный немеланомный рак кожи или успешно пролеченная карцинома in situ, имеют право на участие.
12. Симптоматический дуоденальный стеноз
13. КТ-аллергия на контрастное вещество и клаустрофобия на исследование РМ
14. Любое серьезное заболевание, лабораторное отклонение от нормы или психическое заболевание, которое может помешать субъекту участвовать в исследовании.
15. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
16. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования
17. Любые знакомые, социальные или географические условия, которые потенциально могут помешать соблюдению протокола или последующему наблюдению.
18. Беременные или кормящие. Адекватная контрацепция определяется как пероральные гормональные противозачаточные средства, внутриматочная спираль, стерилизация партнера-мужчины (если партнер-мужчина является единственным партнером для данного субъекта) и метод двойного барьера (презерватив или окклюзионный колпачок плюс спермицидный агент).
19. Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами