Clorambucil em pacientes com PDAC metastático portadores de mutações de reparo de defeitos de DNA na linhagem germinativa (estudo SALE) (SALE)
18 de setembro de 2023 atualizado por: Michele Reni
Um estudo piloto de clorambucil em pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático pré-tratados portadores de uma linhagem germinativa BRCA ou outras mutações de reparo de defeitos de DNA (DDR).
O principal objetivo deste estudo é explorar a atividade do clorambucil, um agente alquilante comumente usado no tratamento da leucemia linfocítica crônica, em pacientes metastáticos, gBRCA, incluindo VUS, ou DDR mutado, previamente tratados com quimioterapia contendo platina.
Visão geral do estudo
Status
Ativo, não recrutando
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Atualmente, as estratégias de tratamento para pacientes acometidos por adenocarcinoma ductal pancreático metastático (PDAC) ainda são muito escassas.
Os regimes de quimioterapia à base de gencitabina e fluoropirimidina são a quimioterapia de primeira linha padrão.
Recentemente, estudos genómicos de referência revelaram a existência de uma subpopulação distinta de PDAC com propriedades genómicas altamente instáveis, devido a mutações nos genes de reparação de danos no ADN (DDR), em particular mutações BRCA1/2.
Mutações germinativas causam uma deficiência no reparo de dano de ácido desoxirribonucleico (DNA) devido à inibição do reparo de quebras de fita dupla de DNA pelo mecanismo de recombinação homóloga.
As células cancerígenas dependem do reparo do DNA para sobreviver ao dano induzido pelo estresse genotóxico e o reparo do DNA permite que as células cancerígenas acumulem alterações genômicas que contribuem para seu fenótipo agressivo.
A anulação de BRCA1/2 e a deficiência de reparo homólogo (HRD) conferem sensibilidade a drogas indutoras de danos ao DNA, em particular aquelas que infligem ligações cruzadas de DNA citotóxicas que interferem na replicação do DNA.
A sensibilidade dos tumores com mutação BRCA1/2 aos compostos de platina foi validada em vários estudos pré-clínicos e clínicos.
No entanto, lesões semelhantes são induzidas por agentes alquilantes de DNA, que incluem monofuncionais (p.
mitomicina C) ou alquiladores bifuncionais (por exemplo
clorambucil).
Inibidores de moléculas pequenas da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) foram recentemente desenvolvidos e mostraram uma atividade e eficácia interessantes em tumores de câncer de mama, ovário e pâncreas.
Embora as drogas de platina e os inibidores de PARP mostrem inicialmente boas respostas na clínica, a maioria dos pacientes adquire resistência a essas drogas.
Clorambucil mostra alta toxicidade seletiva contra células humanas e tumores de xenoenxerto com função BRCA1/2 comprometida.
Pacientes afetados por adenocarcinoma ductal metastático, pré-tratados com pelo menos uma quimioterapia anterior à base de platina, serão tratados com clorambucil oral por 42 dias consecutivos. (critério RECIST 1.1) ou toxicidade insuportável, recusa do paciente ou decisão médica.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
20
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20132
- IRCCS San Raffaele
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Adenocarcinoma pancreático confirmado patologicamente
- Idade ≥ 18 anos
- ECOGPS 0-2
- doença estágio IV
Aberrações genéticas identificadas que estão associadas à deficiência de recombinação homóloga (HRD)
- Coorte A: Mutação documentada em gBRCA1 ou gBRCA2 que se prevê ser deletéria ou suspeita deletéria
- Coorte B: Mutações BRCA1 ou BRCA2 consideradas de significado incerto/desconhecido (VUS)
- Coorte C: Pacientes com outras aberrações genéticas identificadas que estão associadas com HRD
- PFS adequado durante quimioterapia anterior à base de platina por pelo menos 4 meses antes da progressão
Triagem de valores laboratoriais:
Leucócitos > 3000/mmc Trombócitos > 150000/mmc Hemoglobina > 10 g/dl Creatinina <2,0 vezes o limite superior normal (a menos que a depuração normal da creatinina). Bilirrubina total < 2,0 vezes o limite superior normal (a menos que devido à síndrome de Gilbert).
Alanina aminotransferase (ALT) < 3,0 vezes o limite superior normal.
- Capaz de tomar medicação oral
- Progressão durante ou após a quimioterapia à base de platina
- Outras quimioterapias prévias, além do tratamento de primeira linha para câncer pancreático, são permitidas, incluindo tratamento de manutenção com inibidores de PARP
- Mais de 2 semanas desde o término da quimioterapia anterior
- Consentimento informado por escrito assinado
- QTc <450 ms ou QTc <480 ms para pacientes com bloqueio de ramo
Critério de exclusão:
- Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, insuficiência cardíaca congestiva e arritmia que requer terapia, com exceção de sístoles extras ou pequenas anormalidades de condução
- Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas que requerem terapia sistêmica
- Vacinação com vacinas chamadas "vivas", pois esse tratamento causa queda das defesas imunológicas e uma infecção grave pode resultar em morte.
- História de convulsão, traumatismo craniano e tratamento com drogas antiepilépticas
- Hipersensibilidade ao clorambucil ou a qualquer excipiente, em particular à lactose
- Radioterapia recente (pelo menos 4 semanas) ou tratamento prévio com outros agentes citotóxicos
- Câncer de pâncreas avançado com mutação BRCA que não foi submetido a manutenção com olaparibe após quimioterapia à base de platina
- Reparo incompatível (MMR)/altos níveis de instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou altos níveis de carga mutacional tumoral (TMB) câncer pancreático que não foi submetido a imunoterapia com monoterapia com pembrolizumabe ou qualquer outro agente anti-PD1
- Terapia concomitante com inibidores de PARP
- Esperança de vida inferior a 3 meses, na opinião do investigador
- Outra malignidade passada ou atual. Indivíduos que estão livres de malignidade há pelo menos 5 anos, ou têm um histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
- Estenose duodenal sintomática
- Alergia ao meio de contraste de TC e claustrofobia à investigação de RM
- Qualquer anormalidade laboratorial de condição médica significativa ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo
- Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
- Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo
- Quaisquer condições familiares, sociológicas ou geográficas que possam potencialmente interferir na adesão ao protocolo ou no seguimento
- Grávida ou amamentando. A contracepção adequada é definida como controle de natalidade hormonal oral, dispositivo intra-uterino e esterilização do parceiro masculino (se o parceiro masculino for o único parceiro para esse indivíduo) e o método de dupla barreira (preservativo ou capuz oclusivo mais agente espermicida).
- Tratamento concomitante com outras drogas experimentais
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Clorambucil
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Os pacientes elegíveis serão tratados com Clorambucil 6 mg/m2 diariamente p.o. por 42 dias consecutivos (semanas 1-6).
Após o reestadiamento, os pacientes respondedores (resposta completa ou parcial) e aqueles com doença estável receberão Clorambucil 6 mg/m2 diariamente p.o por 14 dias consecutivos a cada 28 dias até progressão da doença ou toxicidade insuportável, recusa do paciente ou decisão médica.
Os dados clínicos dos pacientes serão coletados de forma pseudo-anônima e um número de código de identificação sequencial será atribuído a cada paciente incluído no estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de sobrevida livre de progressão
Prazo: 6 meses
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Avalie a proporção de pacientes sem progressão definida como progressão de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou óbito.
A sobrevida livre de progressão (PFS) é definida como o tempo entre a data de registro e a data da DP radiológica documentada de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, ou a data do último acompanhamento ou último tumor disponível avaliação se nenhum acompanhamento adicional para a progressão da doença for realizado.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliação de sobrevida global
Prazo: 36 meses
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A sobrevida global (OS) é definida como o tempo entre a data de registro e a data da morte por qualquer causa ou a última data em que se soube que estavam vivos
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36 meses
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Taxa de resposta radiológica
Prazo: 6 meses
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Avaliação da resposta radiológica usando critérios RECIST 1.1
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6 meses
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Taxa de resposta bioquímica
Prazo: 6 meses
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Avaliação da resposta bioquímica testando o marcador Ca19.9
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6 meses
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Segurança de medicamentos
Prazo: 6 meses
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Avaliação de toxicidade de drogas usando o formulário de relatório SAE apropriado
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
18 de dezembro de 2020
Conclusão Primária (Real)
4 de janeiro de 2023
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de dezembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
30 de dezembro de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
30 de dezembro de 2020
Primeira postagem (Real)
5 de janeiro de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
21 de setembro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
18 de setembro de 2023
Última verificação
1 de setembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PACT29
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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