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Clorambucile in pazienti con PDAC metastatico portatori di mutazioni riparatrici di difetti del DNA della linea germinale (prova SALE) (SALE)

18 settembre 2023 aggiornato da: Michele Reni

Uno studio pilota sul clorambucile in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico pretrattato portatori di una mutazione BRCA della linea germinale o di altre mutazioni di riparazione dei difetti del DNA (DDR).

L'obiettivo principale di questo studio è esplorare l'attività del clorambucile, un agente alchilante comunemente usato nel trattamento della leucemia linfocitica cronica, in pazienti metastatici, gBRCA, incluso VUS, o DDR mutato, precedentemente trattati con una chemioterapia contenente platino.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Al giorno d'oggi, le strategie di trattamento per i pazienti affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (PDAC) sono ancora molto scarse. I regimi chemioterapici a base di gemcitabina e fluoropirimidina sono la chemioterapia standard di prima linea. Recentemente, studi di riferimento sull'intero genoma hanno rivelato l'esistenza di una sottopopolazione distinta di PDAC con proprietà genomiche altamente instabili, a causa di mutazioni nei geni di riparazione del danno al DNA (DDR), in particolare mutazioni BRCA1/2. Le mutazioni della linea germinale causano una carenza nella riparazione del danno dell'acido desossiribonucleico (DNA) a causa dell'inibizione della riparazione delle rotture del doppio filamento del DNA mediante il meccanismo della ricombinazione omologa. Le cellule tumorali si affidano alla riparazione del DNA per sopravvivere al danno indotto dallo stress genotossico e la riparazione del DNA consente alle cellule tumorali di accumulare alterazioni genomiche che contribuiscono al loro fenotipo aggressivo. L'abrogazione di BRCA1/2 e il deficit di riparazione omologa (HRD) conferiscono sensibilità ai farmaci che inducono danni al DNA, in particolare quelli che infliggono legami incrociati di DNA citotossici che interferiscono con la replicazione del DNA. La sensibilità dei tumori con mutazione BRCA1/2 ai composti del platino è stata convalidata in numerosi studi preclinici e clinici. Tuttavia, lesioni simili sono indotte da agenti alchilanti del DNA, che includono agenti monofunzionali (ad es. mitomicina C) o alchilatori bifunzionali (ad es. clorambucile). Piccole molecole inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) sono state recentemente sviluppate e hanno mostrato un'interessante attività ed efficacia nei tumori della mammella, dell'ovaio e del pancreas. Sebbene i farmaci a base di platino e gli inibitori di PARP mostrino inizialmente buone risposte cliniche, la maggior parte dei pazienti acquisisce resistenza a questi farmaci. Il clorambucile mostra un'elevata tossicità selettiva nei confronti delle cellule umane e dei tumori xenotrapianti con funzione BRCA1/2 compromessa. I pazienti affetti da adenocarcinoma duttale metastatico, pretrattati con almeno una precedente chemioterapia a base di platino, saranno trattati con clorambucile orale per 42 giorni consecutivi Dopo la ristadiazione, i pazienti responder e quelli con malattia stabile riceveranno per 14 giorni consecutivi ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia (criteri RECIST 1.1) o tossicità insopportabile, rifiuto del paziente o decisione medica.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

20

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
        • IRCCS San Raffaele

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Adenocarcinoma pancreatico patologicamente confermato
  2. Età ≥ 18 anni
  3. ECOG PS 0-2
  4. Malattia in stadio IV

  5. Aberrazioni genetiche identificate associate al deficit di ricombinazione omologa (HRD)

    1. Coorte A: mutazione documentata in gBRCA1 o gBRCA2 che si prevede sia deleteria o sospettata di essere deleteria
    2. Coorte B: mutazioni BRCA1 o BRCA2 considerate di significato incerto/sconosciuto (VUS)
    3. Coorte C: pazienti con altre aberrazioni genetiche identificate associate a HRD
  6. Adeguata PFS durante la precedente chemioterapia a base di platino per almeno 4 mesi prima della progressione

  7. Screening dei valori di laboratorio:

    Leucociti > 3000/mmc Trombociti > 150000/mmc Emoglobina > 10 g/dl Creatinina <2,0 volte il limite normale superiore (a meno che la clearance della creatinina non sia normale). Bilirubina totale < 2,0 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert).

    Alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 volte il limite normale superiore.

  8. In grado di assumere farmaci per via orale
  9. Progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino
  10. Sono consentite altre precedenti chemioterapie oltre al trattamento di prima linea per il carcinoma pancreatico, incluso il trattamento di mantenimento con inibitori di PARP
  11. Più di 2 settimane dalla fine della precedente chemioterapia
  12. Consenso informato scritto firmato
  13. QTc <450 msec o QTc <480 msec per i pazienti con blocco di branca

Criteri di esclusione:

  1. Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening, insufficienza cardiaca congestizia e aritmia che richiedono terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori
  2. Infezioni batteriche, virali o fungine attive e incontrollate che richiedono una terapia sistemica
  3. Vaccinazione con vaccini detti "vivi", poiché questo trattamento provoca un calo delle difese immunitarie e una grave infezione potrebbe risultare fatale.
  4. Storia di convulsioni, trauma cranico e trattamento con farmaci antiepilettogeni
  5. Ipersensibilità al clorambucile o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare al lattosio
  6. Radioterapia recente (almeno 4 settimane) o precedente trattamento con altri agenti citotossici
  7. Carcinoma pancreatico avanzato con mutazione BRCA che non è stato sottoposto a mantenimento con olaparib dopo chemioterapia a base di platino
  8. Mismatch repair (MMR)/alti livelli di instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o alti livelli di tumore pancreatico a carico mutazionale (TMB) che non sono stati sottoposti a immunoterapia con pembrolizumab in monoterapia o qualsiasi altro agente anti-PD1
  9. Terapia concomitante con inibitori di PARP
  10. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore
  11. Altri tumori maligni passati o attuali. Sono ammissibili i soggetti che non presentano tumori maligni da almeno 5 anni o che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
  12. Stenosi duodenale sintomatica
  13. Allergia al mezzo di contrasto CT e claustrofobia all'indagine RM
  14. Qualsiasi condizione medica significativa anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio
  15. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio
  16. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio
  17. Eventuali condizioni familiari, sociologiche o geografiche che possano potenzialmente interferire con l'adesione al protocollo o al follow-up
  18. Incinta o allattamento. La contraccezione adeguata è definita come controllo delle nascite ormonale orale, dispositivo intrauterino e sterilizzazione del partner maschile (se il partner maschile è l'unico partner per quel soggetto) e il metodo della doppia barriera (preservativo o cappuccio occlusivo più agente spermicida).
  19. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Clorambucile
Droga: Clorambucile, orale, 2 mg
I pazienti idonei saranno trattati con clorambucile 6 mg/m2 al giorno p.o. per 42 giorni consecutivi (settimane 1-6). Dopo la ristadiazione, i pazienti responder (risposta completa o parziale) e quelli con malattia stabile riceveranno clorambucile 6 mg/m2 al giorno per via orale per 14 giorni consecutivi ogni 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità insopportabile, rifiuto del paziente o decisione medica. I dati clinici dei pazienti saranno raccolti in modo pseudo-anonimo e ad ogni paziente arruolato nello studio verrà assegnato un codice identificativo progressivo.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutare la percentuale di pazienti liberi da progressione definiti come progressione secondo i criteri RECIST 1.1 o morte. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come il tempo che intercorre tra la data di registrazione e la data della PD radiologica documentata secondo i criteri RECIST 1.1 o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima, o la data dell'ultimo follow-up o dell'ultimo tumore disponibile valutazione se non viene eseguito alcun ulteriore follow-up per la progressione della malattia.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 36 mesi
La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo che intercorre tra la data di registrazione e la data di morte per qualsiasi causa o l'ultima data in cui si è saputo che erano in vita
36 mesi
Tasso di risposta radiologica
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutazione della risposta radiologica utilizzando i criteri RECIST 1.1
6 mesi
Tasso di risposta biochimica
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutazione della risposta biochimica testando il marcatore Ca19.9
6 mesi
Sicurezza dei farmaci
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutazione della tossicità del farmaco utilizzando il modulo di rapporto SAE appropriato
6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Michele Reni

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 dicembre 2020

Completamento primario (Effettivo)

4 gennaio 2023

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 dicembre 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

30 dicembre 2020

Primo Inserito (Effettivo)

5 gennaio 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

21 settembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 settembre 2023

Ultimo verificato

1 settembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PACT29

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Clorambucile, orale, 2 mg

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