Clorambucilo en pacientes con PDAC metastásico que portan mutaciones de reparación de defectos en el ADN de la línea germinal (ensayo SALE) (SALE)
18 de septiembre de 2023 actualizado por: Michele Reni
Un estudio piloto de clorambucilo en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico pretratados que tienen una línea germinal BRCA u otras mutaciones de reparación de defectos de ADN (DDR).
El objetivo principal de este ensayo es explorar la actividad del clorambucilo, un agente alquilante comúnmente utilizado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, en pacientes metastásicos, gBRCA, incluidos VUS o DDR mutados, tratados previamente con una quimioterapia que contiene platino.
Descripción general del estudio
Estado
Activo, no reclutando
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la actualidad, las estrategias de tratamiento de los pacientes afectados por adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico (PDAC) son todavía muy escasas.
Los regímenes de quimioterapia basados en gemcitabina y fluoropirimidina son quimioterapia estándar de línea I.
Recientemente, estudios emblemáticos de todo el genoma revelaron la existencia de una subpoblación distinta de PDAC con propiedades genómicas altamente inestables, debido a mutaciones en los genes de reparación de daños en el ADN (DDR), en particular mutaciones BRCA1/2.
Las mutaciones de la línea germinal causan una deficiencia en la reparación del daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) debido a la inhibición de la reparación de roturas de doble cadena del ADN por el mecanismo de recombinación homóloga.
Las células cancerosas dependen de la reparación del ADN para sobrevivir al daño inducido por el estrés genotóxico y la reparación del ADN permite que las células cancerosas acumulen alteraciones genómicas que contribuyen a su fenotipo agresivo.
La abrogación de BRCA1/2 y la deficiencia de reparación homóloga (HRD) confieren sensibilidad a los fármacos que inducen daños en el ADN, en particular aquellos que causan entrecruzamientos de ADN citotóxicos que interfieren con la replicación del ADN.
La sensibilidad de los tumores con mutación BRCA1/2 a los compuestos de platino se ha validado en múltiples estudios clínicos y preclínicos.
Sin embargo, lesiones similares son inducidas por agentes alquilantes de ADN, que incluyen monofuncionales (p.
mitomicina C) o alquilantes bifuncionales (p.
clorambucilo).
Recientemente se han desarrollado inhibidores de molécula pequeña de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que han mostrado una interesante actividad y eficacia en tumores cancerosos de mama, ovario y páncreas.
Aunque los fármacos de platino y los inhibidores de PARP muestran inicialmente buenas respuestas en la clínica, la mayoría de los pacientes adquieren resistencia a estos fármacos.
El clorambucilo muestra una alta toxicidad selectiva contra las células humanas y los tumores de xenoinjertos con la función BRCA1/2 comprometida.
Los pacientes afectados por adenocarcinoma ductal metastásico, pretratados con al menos una quimioterapia previa basada en platino, recibirán tratamiento con clorambucilo oral durante 42 días consecutivos Después de la reestadificación, los pacientes respondedores y aquellos con enfermedad estable recibirán durante 14 días consecutivos cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad (criterios RECIST 1.1) o toxicidad insoportable, negativa del paciente o decisión médica.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
20
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20132
- IRCCS San Raffaele
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adenocarcinoma de páncreas confirmado patológicamente
- Edad ≥ 18 años
- ECOG EP 0-2
- Enfermedad en estadio IV
Aberraciones genéticas identificadas que están asociadas con la deficiencia de recombinación homóloga (HRD)
- Cohorte A: mutación documentada en gBRCA1 o gBRCA2 que se predice como nociva o se sospecha que es nociva
- Cohorte B: mutaciones BRCA1 o BRCA2 que se consideran de significado incierto/desconocido (VUS)
- Cohorte C: pacientes con otras aberraciones genéticas identificadas que están asociadas con HRD
- SLP adecuada durante la quimioterapia previa basada en platino durante al menos 4 meses antes de la progresión
Valores de laboratorio de cribado:
Leucocitos > 3000/mmc Trombocitos > 150000/mmc Hemoglobina > 10 g/dl Creatinina <2,0 veces el límite superior normal (a menos que el aclaramiento de creatinina sea normal). Bilirrubina total < 2,0 veces el límite superior normal (a menos que se deba al síndrome de Gilbert).
Alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 veces el límite superior normal.
- Capaz de tomar medicamentos orales.
- Progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino
- Se permite otra quimioterapia previa además del tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas, incluido el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP.
- Más de 2 semanas desde el final de la quimioterapia anterior
- Consentimiento informado por escrito firmado
- QTc <450 mseg o QTc <480 mseg para pacientes con bloqueo de rama del haz de His
Criterio de exclusión:
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia que requiere tratamiento, con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción.
- Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico
- Vacunación con vacunas llamadas "vivas", ya que este tratamiento provoca una caída de las defensas inmunitarias y una infección grave podría resultar mortal.
- Antecedentes de convulsiones, traumatismo craneoencefálico y tratamiento con fármacos antiepilépticos
- Hipersensibilidad al clorambucilo o a algún excipiente, en particular a la lactosa
- Radioterapia reciente (al menos 4 semanas) o tratamiento previo con otros agentes citotóxicos
- Cáncer de páncreas avanzado con mutación BRCA que no se sometió a mantenimiento con olaparib después de quimioterapia basada en platino
- Reparación de errores de emparejamiento (MMR)/niveles altos de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o niveles altos de carga tumoral mutacional (TMB) cáncer de páncreas que no se sometieron a inmunoterapia con monoterapia con pembrolizumab o cualquier otro agente anti-PD1
- Terapia concomitante con inhibidores de PARP
- Esperanza de vida inferior a 3 meses, a juicio del investigador
- Otras neoplasias malignas pasadas o actuales. Los sujetos que han estado libres de malignidad durante al menos 5 años, o tienen antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, o carcinoma in situ tratado con éxito, son elegibles
- Estenosis duodenal sintomática
- Alergia al medio de contraste CT y claustrofobia a la investigación de RM
- Cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
- Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
- Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
- Cualquier condición familiar, sociológica o geográfica que pueda potencialmente interferir con la adhesión al protocolo o al seguimiento.
- Embarazada o amamantando. La anticoncepción adecuada se define como el control de la natalidad hormonal oral, el dispositivo intrauterino y la esterilización de la pareja masculina (si la pareja masculina es la única pareja para ese sujeto) y el método de doble barrera (preservativo o capuchón oclusivo más agente espermicida).
- Tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Clorambucilo
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Los pacientes elegibles serán tratados con Clorambucilo 6 mg/m2 diarios p.o. durante 42 días consecutivos (semanas 1-6).
Después de la reestadificación, los pacientes respondedores (respuesta completa o parcial) y aquellos con enfermedad estable recibirán clorambucilo 6 mg/m2 diarios por vía oral durante 14 días consecutivos cada 28 días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad insoportable, rechazo del paciente o decisión médica.
Los datos clínicos de los pacientes se recopilarán de forma seudoanónima y se asignará un número de código de identificación secuencial a cada paciente inscrito en el estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluar la proporción de pacientes libres de progresión definida como progresión según criterios RECIST 1.1 o muerte.
La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo entre la fecha de registro y la fecha de DP radiológica documentada según los criterios RECIST 1.1 o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, o la fecha del último seguimiento o del último tumor disponible evaluación si no se realiza un seguimiento adicional de la progresión de la enfermedad.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la supervivencia global
Periodo de tiempo: 36 meses
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La supervivencia general (OS) se define como el tiempo entre la fecha de registro y la fecha de muerte por cualquier causa o la fecha en que se supo por última vez que estaban vivos.
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36 meses
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Tasa de respuesta radiológica
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluación de la respuesta radiológica mediante el uso de criterios RECIST 1.1
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6 meses
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Tasa de respuesta bioquímica
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluación de la respuesta bioquímica mediante la prueba del marcador Ca19.9
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6 meses
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Seguridad de los medicamentos
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluación de la toxicidad del fármaco mediante el uso del formulario de informe SAE adecuado
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Pihlak R, Valle JW, McNamara MG. Germline mutations in pancreatic cancer and potential new therapeutic options. Oncotarget. 2017 Apr 20;8(42):73240-73257. doi: 10.18632/oncotarget.17291. eCollection 2017 Sep 22.
- Rebelatto TF, Falavigna M, Pozzari M, Spada F, Cella CA, Laffi A, Pellicori S, Fazio N. Should platinum-based chemotherapy be preferred for germline BReast CAncer genes (BRCA) 1 and 2-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2019 Nov;80:101895. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101895. Epub 2019 Sep 6.
- Tacconi EM, Badie S, De Gregoriis G, Reislander T, Lai X, Porru M, Folio C, Moore J, Kopp A, Baguna Torres J, Sneddon D, Green M, Dedic S, Lee JW, Batra AS, Rueda OM, Bruna A, Leonetti C, Caldas C, Cornelissen B, Brino L, Ryan A, Biroccio A, Tarsounas M. Chlorambucil targets BRCA1/2-deficient tumours and counteracts PARP inhibitor resistance. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e9982. doi: 10.15252/emmm.201809982. Epub 2019 May 24.
- Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S, Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grutzmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R, Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV, Waddell N, Biankin AV, Grimmond SM. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52. doi: 10.1038/nature16965. Epub 2016 Feb 24.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
18 de diciembre de 2020
Finalización primaria (Actual)
4 de enero de 2023
Finalización del estudio (Estimado)
1 de diciembre de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
30 de diciembre de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
30 de diciembre de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
5 de enero de 2021
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
21 de septiembre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
18 de septiembre de 2023
Última verificación
1 de septiembre de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PACT29
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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