HPV関連悪性腫瘍、小腸がん、結腸がんを含む進行がんに対する併用免疫療法の第I/II相試験

• 包含基準:
• フェーズ I: 細胞学的または組織学的に確認された局所進行性または転移性 HPV 関連悪性腫瘍、または MSS 小腸または結腸直腸癌の被験者 (コホート 1)。
• フェーズ II: 細胞学的または組織学的に確認された局所進行性または転移性チェックポイント難治性 HPV 関連悪性腫瘍 (コホート 2)、または MSS 小腸または結腸直腸癌 (コホート 3) の被験者。

• コホート 2 には以下が含まれます。

  • 子宮頸がん;
  • P16+ 中咽頭がん;
  • 肛門がん;
  • 外陰、膣、陰茎、および扁平上皮直腸癌;
  • その他の局所進行性または転移性固形腫瘍 (例: 肺、食道) HPV+ として知られています。
• MSS結腸直腸癌または小腸癌の被験者は、以前に2回の全身化学療法を受けている必要があります。 HPV 関連の悪性腫瘍を有する被験者は、チェックポイント療法がその特定の腫瘍タイプ (例: HNSCC および PDL1+ 子宮頸がん) に対して FDA によって承認されている場合、全身化学療法およびチェックポイント療法の前の 1 ラインを受けている必要があります。 チェックポイント療法がその特定の腫瘍タイプ（例えば、肛門、膣、外陰部、陰茎、PDL1陰性の子宮頸部）に対してFDAの承認を受けていない場合、事前のチェックポイント療法は必要ありません。 上記の例外には、上記の治療を受ける資格がない参加者、または適切なカウンセリングが提供された後にこれらの標準治療オプションを拒否する参加者が含まれます。
• -チェックポイント難治性HPV関連悪性腫瘍（コホート2）の参加者は、以前の抗PD-1（L1）療法で進行している必要があります。 -コホート 1 およびコホート 3 の参加者は、チェックポイント未経験またはチェックポイント不応性である可能性があります。
• RECIST 1.1に従って、被験者は測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 年齢 >=18 歳。
• ECOGパフォーマンスステータス<2

• -スクリーニング時の適切な血液機能は、次のとおりです。

  • -絶対好中球数（ANC）>=1.5 x 10^9/L;
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL;
  • 血小板 >= 100,000/マイクロリットル。

• -次のように、スクリーニング時の適切な腎機能と肝機能：

  • 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式を使用) > 50 mL/分
  • ビリルビン 1.5 x ULN OR ギルバート症候群の被験者、総ビリルビン
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)

肝転移が存在しない場合、値は 3 x ULN でなければなりません)。

• 発育中のヒト胎児に対する免疫療法の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用された免疫療法剤や他の治療剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、非常に効果的な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。試験への参加期間と、最後の bintrafusp alfa 投与から 4 か月後、最後の entinostat 投与から 3 か月後、および最後の NHS-IL12 投与から 2 か月後のいずれか遅い方。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• HIV、Hep B、Hep Cの血清学的に陽性の参加者は、ウイルス負荷が定量的PCRで検出できない限り、資格があります。 HIV 陽性の参加者は、登録時に CD4 数が立方ミリメートルあたり 200 個以上の細胞であり、少なくとも 4 週間は安定した抗レトロウイルス療法を受けており、登録前 12 か月以内に日和見感染症またはキャッスルマン病が報告されていない必要があります。
• 被験者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。

除外基準:

• -以前の治験薬、化学療法、免疫療法、または以前の放射線療法（緩和的な骨指向療法を除く）の参加者 登録前の過去28日以内に、治験責任医師がすべての残留治療関連毒性が解決したか、またはグレード1の重症度であると評価した場合を除く参加者がその他の点で登録に適していると感じている。
• -登録前30日以内の生ワクチンの投与
• -登録前28日以内の大手術（診断生検などの低侵襲手術は許可されています）。
• -既知の活動的な脳または中枢神経系転移（決定的な放射線療法または手術から1か月未満）、抗けいれん治療を必要とする発作（

• -免疫刺激剤を投与されたときに悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患:

  • I型糖尿病、湿疹、白斑、脱毛症、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、または免疫抑制治療を必要としないその他の軽度の自己免疫疾患;
  • 最小の全身曝露（局所、鼻腔内、眼内、または吸入）をもたらすことが知られている経路を介した他の状態に対するステロイドの投与は許容されます。
• -ホルモン補充またはコルチコステロイドの生理学的用量を除いて、全身静脈内または経口コルチコステロイド療法を受けている被験者（
• -心臓または肺疾患、肝臓疾患、出血性素因、または最近（登録前3か月以内）の臨床的に重要な出血イベント、または治験責任医師が高治験薬治療のリスク。 注: NHS-IL12 と entinostat (bintrafusp alfa、Arm 3 なし) のみを受け取るように割り当てられる資格がある参加者の場合、出血性素因または最近の出血は除外されません。
• -腫瘍を持たない組織の重大な壊死に関連する状態の被験者：食道または胃十二指腸潰瘍が登録前6か月未満、臓器梗塞が登録前6か月未満、または活動性虚血性腸疾患。
• 医学的に重要な第三腔液の存在（反復的な穿刺を必要とする症候性の心嚢液、腹水または胸水）。
• -以下を除く登録から3年以内の2番目の悪性腫瘍の病歴：適切に治療された限局性皮膚がん、上皮内子宮頸がん、表在性膀胱がん、または適切に治療された他の限局性悪性腫瘍または悪性腫瘍

積極的な全身治療を必要としないもの（例： 低リスクの慢性リンパ性白血病 (CLL))。

• 治験薬のいずれかと同様の化学的または生物学的組成の化合物に対する重度の過敏症反応が知られている被験者（グレード> / = 3 NCI-CTCAE v5）は、登録前にアレルギー/免疫学チームによって評価されます。
• 妊娠中の女性は、これらの薬物が妊娠中の女性でテストされておらず、催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されています. これらの免疫療法による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこのプロトコルで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。