Un estudio de fase I/II de inmunoterapia combinada para cánceres avanzados, incluidas las neoplasias malignas asociadas al VPH, el intestino delgado y el cáncer de colon

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Fase I: Sujetos con neoplasias malignas asociadas al VPH localmente avanzadas o metastásicas confirmadas citológica o histológicamente o cáncer colorrectal o de intestino delgado MSS (cohorte 1).
• Fase II: Sujetos con neoplasias malignas asociadas al VPH localmente avanzadas o metastásicas refractarias al punto de control confirmadas citológica o histológicamente (cohorte 2), o cáncer de intestino delgado o colorrectal MSS (cohorte 3).

• La cohorte 2 incluye:

  • cánceres de cuello uterino;
  • P16+ cánceres orofaríngeos;
  • cánceres anales;
  • cánceres de vulva, vagina, pene y recto de células escamosas;
  • Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
• Los sujetos con cáncer colorrectal o de intestino delgado MSS deben haber recibido dos líneas previas de quimioterapia sistémica. Los sujetos con tumores malignos asociados con el VPH deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica, así como terapia de punto de control si la terapia de punto de control está aprobada por la FDA para ese tipo de tumor específico (p. ej., HNSCC y cáncer de cuello uterino PDL1+). La terapia de punto de control previa no es necesaria cuando la terapia de punto de control no ha sido aprobada por la FDA para ese tipo de tumor específico (p. ej., anal, vaginal, vulvar, pene, cuello uterino negativo para PDL1). Las excepciones a lo anterior incluyen a los participantes que no son elegibles para recibir las terapias anteriores o que rechazan estas opciones de tratamiento estándar después de que se les haya brindado el asesoramiento adecuado.
• Los participantes con neoplasias malignas asociadas al VPH resistentes al punto de control (Cohorte 2) deben haber progresado con la terapia previa contra PD-1 (L1). -Los participantes en la Cohorte 1 y la Cohorte 3 pueden ser ingenuos al punto de control o refractarios al punto de control.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Edad >=18 años.
• Estado funcional ECOG < 2

• Función hematológica adecuada en la selección, de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hemoglobina >= 9 g/dL;
  • Plaquetas >= 100.000/microlitro.

• Función renal y hepática adecuada en la selección, de la siguiente manera:

  • Depuración de creatinina medida o calculada (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
  • Bilirrubina 1,5 x ULN O en sujetos con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

a menos que haya metástasis hepáticas, entonces los valores deben ser 3 x LSN).

• Se desconocen los efectos de las inmunoterapias en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inmunoterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) en el ingreso al estudio y durante 4 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa, 3 meses después de la última dosis de entinostat y 2 meses después de la última dosis de NHS-IL12, lo que ocurra más tarde. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes serológicamente positivos para VIH, Hep B, Hep C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante PCR cuantitativa. Los participantes VIH positivos deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber informado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inscripción.
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con fármaco en investigación previo, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto la terapia paliativa dirigida al hueso) en los últimos 28 días antes de la inscripción, excepto si el investigador ha evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se han resuelto o están en grado 1 de gravedad. y sentir que el participante es apto para la inscripción.
• Administración de vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (se permiten procedimientos mínimamente invasivos, como biopsias de diagnóstico).
• Metástasis cerebral o del sistema nervioso central activa conocida (menos de un mes después de la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieren tratamiento anticonvulsivo (

• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador con excepción de:

  • Diabetes tipo I, eczema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
  • Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación);
• Sujetos en tratamiento con corticosteroides intravenosos u orales sistémicos, con la excepción de reemplazo hormonal o dosis fisiológicas de corticosteroides (
• Sujetos con antecedentes de enfermedades agudas o crónicas intercurrentes graves, como enfermedades cardíacas o pulmonares, enfermedades hepáticas, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción), u otra enfermedad o afección médica que el investigador considere alta riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación. Nota: Para los participantes elegibles para ser asignados a recibir solo NHS-IL12 y entinostat (sin bintrafusp alfa, Grupo 3), la diátesis hemorrágica o el sangrado reciente no serán una exclusión.
• Sujetos con condiciones asociadas con necrosis significativa de tejidos no tumorales: úlceras esofágicas o gastroduodenales < 6 meses antes de la inscripción, infarto de órgano < 6 meses antes de la inscripción o enfermedad intestinal isquémica activa.
• Presencia de líquido del tercer espacio médicamente significativo (derrame pericárdico sintomático, ascitis o derrame pleural que requiere paracentesis repetitiva).
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel localizado adecuadamente tratado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial u otra neoplasia maligna localizada que se haya tratado adecuadamente o malignidad

que no requiere tratamiento sistémico activo (p. leucemia linfocítica crónica (LLC) de bajo riesgo).

• Los sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los fármacos del estudio (grado >/= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inscripción.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque estos medicamentos no se han probado en mujeres embarazadas y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.