晚期癌症（包括 HPV 相关恶性肿瘤、小肠癌和结肠癌）联合免疫疗法的 I/II 期研究

• 纳入标准：
• I 期：经细胞学或组织学证实患有局部晚期或转移性 HPV 相关恶性肿瘤或 MSS 小肠癌或结直肠癌的受试者（队列 1）。
• II 期：经细胞学或组织学证实为局部晚期或转移性检查点难治性 HPV 相关恶性肿瘤（队列 2）或 MSS 小肠癌或结直肠癌（队列 3）的受试者。

• 队列 2 包括：

  • 宫颈癌；
  • P16+ 口咽癌；
  • 肛门癌；
  • 外阴癌、阴道癌、阴茎癌和鳞状细胞直肠癌；
  • 其他局部晚期或转移性实体瘤（例如 肺、食道）是已知的 HPV+。
• 患有 MSS 结直肠癌或小肠癌的受试者必须接受过两线的全身化疗。 如果检查点疗法获得 FDA 批准用于特定肿瘤类型（例如 HNSCC 和 PDL1+ 宫颈癌），则患有 HPV 相关恶性肿瘤的受试者必须接受过一次全身化疗和检查点疗法。 如果检查点疗法尚未获得 FDA 批准用于特定肿瘤类型（例如，肛门、阴道、外阴、阴茎、PDL1 阴性宫颈），则不需要预先检查点疗法。 上述情况的例外情况包括没有资格接受上述疗法或在提供适当咨询后拒绝这些标准治疗方案的参与者。
• 患有检查点难治性 HPV 相关恶性肿瘤（队列 2）的参与者必须在先前的抗 PD-1(L1) 治疗中取得进展。 -队列 1 和队列 3 的参与者可以是检查点天真或检查点难治。
• 根据 RECIST 1.1，受试者必须患有可测量的疾病。
• 年龄 >=18 岁。
• ECOG 体能状态 < 2

• 筛选时具有足够的血液学功能，如下所示：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1.5 x 10^9/L；
  • 血红蛋白 >= 9 克/分升；
  • 血小板 >= 100,000/微升。

• 筛选时具有足够的肾功能和肝功能，如下所示：

  • 测量或计算的肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 方程）> 50 mL/min
  • 胆红素 1.5 x ULN 或患有吉尔伯特综合征的受试者，总胆红素
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)

除非存在肝转移，否则该值必须为 3 x ULN）。

• 免疫疗法对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知免疫治疗剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始和最后一次 bintrafusp alfa 给药后 4 个月，最后一次恩替司他给药后 3 个月和最后一次 NHS-IL12 给药后 2 个月，以较晚者为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 只要定量 PCR 检测不到病毒载量，HIV、乙肝、丙肝血清学呈阳性的参与者就有资格参加。 HIV 阳性参与者必须在入组时的 CD4 计数 >= 200 个细胞/立方毫米，接受稳定的抗逆转录病毒治疗至少 4 周，并且在入组前 12 个月内没有报告机会性感染或卡斯尔曼氏病。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在入组前 28 天内接受过研究性药物、化学疗法、免疫疗法或任何既往放射疗法（姑息性骨定向疗法除外）的参与者，除非研究者评估所有残留的治疗相关毒性已解决或严重程度为 1 级并认为参与者在其他方面适合注册。
• 入组前 30 天内接种活疫苗
• 入组前 28 天内进行过大手术（允许进行诊断活检等微创手术）。
• 已知活动性脑或中枢神经系统转移（根治性放疗或手术后不到一个月），需要抗惊厥治疗的癫痫发作（

• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：

  • I 型糖尿病、湿疹、白斑、脱发、牛皮癣、甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进症或其他不需要免疫抑制治疗的轻度自身免疫性疾病；
  • 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）为其他病症施用类固醇是可以接受的；
• 除了激素替代或生理剂量的皮质类固醇外，接受全身静脉内或口服皮质类固醇治疗的受试者（
• 有严重并发慢性或急性疾病病史的受试者，例如心脏病或肺病、肝病、出血素质或近期（入组前 3 个月内）临床显着出血事件，或研究者认为高危的其他疾病或医疗状况研究性药物治疗的风险。 注意：对于有资格被指定仅接受 NHS-IL12 和恩替司他（无 bintrafusp alfa，第 3 组）的参与者，出血素质或近期出血将不被排除在外。
• 患有与非肿瘤组织显着坏死相关的病症的受试者：入组前<6个月的食管或胃十二指肠溃疡，入组前<6个月的器官梗塞，或活动性缺血性肠病。
• 存在有医学意义的第三间隙液体（有症状的心包积液、腹水或胸腔积液需要重复穿刺术）。
• 入组后 3 年内有第二次恶性肿瘤病史，但以下情况除外：充分治疗的局部皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或其他已充分治疗的局部恶性肿瘤或恶性肿瘤

不需要积极的全身治疗（例如 低风险慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）。

• 已知对与任何研究药物具有相似化学或生物成分的化合物（等级 >/= 3 NCI-CTCAE v5）有严重超敏反应的受试者将在入组前由过敏/免疫学小组进行评估。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为这些药物尚未在孕妇身上进行过测试，并且有潜在的致畸或流产作用。 由于使用这些免疫疗法治疗母亲后哺乳婴儿继发不良事件的风险未知但潜在，因此如果母亲接受本方案治疗，则应停止母乳喂养。