En fase I/II-studie av kombinasjonsimmunterapi for avanserte kreftformer, inkludert HPV-assosierte maligniteter, tynntarms- og tykktarmskreft

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Fase I: Personer med cytologisk eller histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk HPV-assosiert malignitet eller MSS tynntarm eller kolorektal kreft (Kohort 1).
• Fase II: Personer med cytologisk eller histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk sjekkpunkt refraktær HPV-assosierte maligniteter (Kohort 2), eller MSS tynntarm eller kolorektal kreft (Kohort 3).

• Kohort 2 inkluderer:

  • Livmorhalskreft;
  • P16+ Orofaryngeal kreft;
  • Analkreft;
  • Vulva-, vaginal-, penis- og plateepitelkreft i endetarmen;
  • Andre lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster (f.eks. lunge, spiserør) som er kjent HPV+.
• Personer med MSS kolorektal eller tynntarmkreft må ha mottatt to tidligere linjer med systemisk kjemoterapi. Personer med HPV-assosierte maligniteter må ha mottatt én tidligere linje med systemisk kjemoterapi samt sjekkpunktbehandling hvis sjekkpunktbehandling er FDA-godkjent for den spesifikke tumortypen (f.eks. HNSCC og PDL1+ livmorhalskreft). Forutgående sjekkpunktbehandling er ikke nødvendig der sjekkpunktbehandling ikke er godkjent av FDA for den spesifikke tumortypen (f.eks. anal, vaginal, vulva, penis, PDL1 negativ cervical). Unntak fra ovennevnte inkluderer deltakere som ikke er kvalifisert til å motta de ovennevnte terapiene eller som avslår disse standardbehandlingsalternativene etter at passende veiledning er gitt.
• Deltakere med sjekkpunkt-refraktære HPV-assosierte maligniteter (kohort 2) må ha progrediert med tidligere anti-PD-1(L1)-behandling. -Deltakere i kohort 1 og kohort 3 kan være sjekkpunktnaive eller sjekkpunkt refraktære.
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.
• Alder >=18 år.
• ECOG-ytelsesstatus < 2

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening, som følger:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hemoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplater >= 100 000/mikroliter.

• Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon ved screening, som følger:

  • Målt eller beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen) > 50 ml/min.
  • Bilirubin 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, totalt bilirubin
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

med mindre levermetastaser er tilstede, må verdiene være 3 x ULN).

• Effekten av immunterapiene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi immunoterapeutiske midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) ved studiestart og i 4 måneder etter siste bintrafusp alfa-dose, 3 måneder etter siste entinostatdose og 2 måneder etter siste NHS-IL12-dose, avhengig av hva som inntreffer senere. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltakere som er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C er kvalifisert så lenge virusbelastningen ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltakere må ha CD4-tall >= 200 celler per kubikkmillimeter ved påmelding, være på stabil antiretroviral terapi i minst 4 uker og ikke ha rapportert opportunistiske infeksjoner eller Castlemans sykdom innen 12 måneder før påmelding.
• Forsøkspersonene må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere med tidligere undersøkelseslegemiddel, kjemoterapi, immunterapi eller annen tidligere strålebehandling (bortsett fra palliativ beinrettet terapi) i løpet av de siste 28 dagene før påmelding, bortsett fra hvis utrederen har vurdert at alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter har forsvunnet eller er av grad 1 alvorlighetsgrad og føler deltakeren ellers er egnet for påmelding.
• Administrering av levende vaksine innen 30 dager før påmelding
• Større operasjon innen 28 dager før påmelding (minimalt invasive prosedyrer som diagnostiske biopsier er tillatt).
• Kjent aktiv hjerne- eller sentralnervesystemmetastaser (mindre enn en måned før endelig strålebehandling eller kirurgi), anfall som krever antikonvulsiv behandling (

• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel med unntak av:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller andre milde autoimmune lidelser som ikke krever immunsuppressiv behandling;
  • Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel;
• Personer på systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med unntak av hormonerstatning eller fysiologiske doser av kortikosteroider (
• Personer med en historie med alvorlige kroniske eller akutte sykdommer, slik som hjerte- eller lungesykdom, leversykdom, blødende diatese eller nylig (innen 3 måneder før registrering) klinisk signifikante blødningshendelser, eller annen sykdom eller medisinsk tilstand som etterforskeren anser som høy risiko for utprøvende medikamentell behandling. Merk: For deltakere som ellers er kvalifisert til å bli tildelt bare NHS-IL12 og entinostat (uten bintrafusp alfa, arm 3), vil blødende diatese eller nylig blødning ikke være en eksklusjon.
• Personer med tilstander assosiert med signifikant nekrose av ikke-tumorbærende vev: esophageal eller gastroduodenal ulcus < 6 måneder før registrering, organinfarkt < 6 måneder før registrering, eller aktiv iskemisk tarmsykdom.
• Tilstedeværelse av medisinsk signifikant tredjeromsvæske (symptomatisk perikardial effusjon, ascites eller pleural effusjon som krever repeterende paracentese).
• Anamnese med andre malignitet innen 3 år etter registrering med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalisert hudkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft eller annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet eller malignitet

som ikke krever aktiv systemisk behandling (f.eks. lavrisiko kronisk lymfatisk leukemi (KLL)).

• Personer med en kjent alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som noen av studiemedikamentene (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) vil bli evaluert av allergi-/immunologiteamet før påmelding.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi disse legemidlene ikke er testet på gravide og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse immunterapiene, bør amming avbrytes hvis moren behandles etter denne protokollen.