Een fase I/II-onderzoek naar combinatie-immunotherapie voor gevorderde kankers, waaronder HPV-geassocieerde maligniteiten, dunnedarmkanker en darmkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Fase I: Proefpersonen met cytologisch of histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde HPV-geassocieerde maligniteiten of MSS dunnedarm- of colorectale kanker (cohort 1).
• Fase II: proefpersonen met cytologisch of histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde checkpoint-refractaire HPV-geassocieerde maligniteiten (cohort 2), of MSS dunnedarm- of colorectale kanker (cohort 3).

• Cohort 2 omvat:

  • Baarmoederhalskanker;
  • P16+ Orofaryngeale kankers;
  • Anale kankers;
  • Vulvaire, vaginale, penis- en plaveiselcelcarcinoom;
  • Andere lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (bijv. longen, slokdarm) die bekend staan ​​als HPV+.
• Proefpersonen met MSS colorectale of dunnedarmkanker moeten twee eerdere lijnen systemische chemotherapie hebben gekregen. Proefpersonen met HPV-geassocieerde maligniteiten moeten één eerdere reeks systemische chemotherapie hebben ondergaan, evenals checkpoint-therapie als checkpoint-therapie door de FDA is goedgekeurd voor dat specifieke tumortype (bijv. HNSCC en PDL1+ baarmoederhalskanker). Voorafgaande checkpoint-therapie is niet nodig als checkpoint-therapie niet door de FDA is goedgekeurd voor dat specifieke tumortype (bijv. anaal, vaginaal, vulvair, penis, PDL1-negatief cervicaal). Uitzonderingen op het bovenstaande zijn onder meer deelnemers die niet in aanmerking komen voor de bovenstaande therapieën of die deze standaardbehandelingsopties afwijzen na passend advies.
• Deelnemers met checkpoint-refractaire HPV-geassocieerde maligniteiten (cohort 2) moeten progressie hebben gemaakt met eerdere anti-PD-1(L1)-therapie. -Deelnemers aan Cohort 1 en Cohort 3 kunnen checkpoint-naïef of checkpoint-refractair zijn.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.
• Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus < 2

• Adequate hematologische functie bij screening, als volgt:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hemoglobine >= 9 g/dL;
  • Bloedplaatjes >= 100.000/microliter.

• Adequate nier- en leverfunctie bij screening, als volgt:

  • Gemeten of berekende creatinineklaring (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) > 50 ml/min
  • Bilirubine 1,5 x ULN OF bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine
  • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)

tenzij levermetastasen aanwezig zijn, dan moeten waarden 3 x ULN zijn).

• De effecten van de immunotherapieën op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat het bekend is dat zowel immunotherapeutische middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) bij het begin van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis bintrafusp alfa, 3 maanden na de laatste dosis entinostat en 2 maanden na de laatste dosis NHS-IL12, afhankelijk van wat later komt. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Deelnemers die serologisch positief zijn voor HIV, Hep B, Hep C komen in aanmerking zolang de virale last niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR. Hiv-positieve deelnemers moeten bij inschrijving een CD4-telling van >= 200 cellen per kubieke millimeter hebben, gedurende ten minste 4 weken een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving geen opportunistische infecties of de ziekte van Castleman hebben gemeld.
• Proefpersonen moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers met eerdere experimentele medicatie, chemotherapie, immunotherapie of enige eerdere radiotherapie (behalve voor palliatieve botgerichte therapie) in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, behalve als de onderzoeker heeft vastgesteld dat alle resterende behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn verdwenen of in ernst van graad 1 zijn en van mening zijn dat de deelnemer anderszins geschikt is voor inschrijving.
• Toediening van levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving (minimaal invasieve procedures zoals diagnostische biopsieën zijn toegestaan).
• Bekende actieve metastasen van de hersenen of het centrale zenuwstelsel (minder dan een maand na definitieve radiotherapie of operatie), toevallen die behandeling met anticonvulsiva vereisen (

• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel, met uitzondering van:

  • Diabetes type I, eczeem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie of andere milde auto-immuunziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is;
  • Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel;
• Proefpersonen die systemische intraveneuze of orale corticosteroïdtherapie ondergaan, met uitzondering van hormoonvervanging of fysiologische doses corticosteroïden (
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals hart- of longziekte, leverziekte, bloedingsdiathese of recente (binnen 3 maanden vóór inschrijving) klinisch significante bloedingen, of andere ziekte of medische aandoening die door de onderzoeker als ernstig wordt beschouwd risico voor experimentele medicamenteuze behandeling. Opmerking: Voor deelnemers die anderszins in aanmerking komen om toegewezen te worden aan alleen NHS-IL12 en entinostat (zonder bintrafusp alfa, arm 3), worden bloedingsdiathese of recente bloedingen niet uitgesloten.
• Proefpersonen met aandoeningen geassocieerd met significante necrose van niet-tumordragende weefsels: slokdarm- of gastroduodenale ulcera < 6 maanden voorafgaand aan opname, orgaaninfarct < 6 maanden voorafgaand aan opname, of actieve ischemische darmaandoening.
• Aanwezigheid van medisch significante vloeistof in de derde ruimte (symptomatische pericardiale effusie, ascites of pleurale effusie die herhaalde paracentese vereist).
• Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van de volgende: adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker of andere gelokaliseerde maligniteit die adequaat is behandeld of maligniteit

waarvoor geen actieve systemische behandeling nodig is (bijv. chronische lymfatische leukemie (CLL) met een laag risico).

• Proefpersonen met een bekende ernstige overgevoeligheidsreactie op verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als een van de onderzoeksgeneesmiddelen (graad >/= 3 NCI-CTCAE v5) zullen vóór inschrijving worden beoordeeld door het allergie-/immunologieteam.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat deze geneesmiddelen niet zijn getest bij zwangere vrouwen en er kans is op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze immunotherapieën, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld.