Um estudo de fase I/II de imunoterapia combinada para cânceres avançados, incluindo malignidades associadas ao HPV, câncer de intestino delgado e câncer de cólon

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Fase I: Indivíduos com neoplasias malignas associadas ao HPV localmente avançado ou metastático confirmadas citologicamente ou histologicamente ou câncer colorretal ou intestino delgado MSS (Coorte 1).
• Fase II: Indivíduos com malignidades associadas ao HPV refratárias ao ponto de verificação metastático ou localmente avançado ou confirmado citologicamente ou histologicamente (Coorte 2) ou câncer colorretal ou de intestino delgado com MSS (Coorte 3).

• A Coorte 2 inclui:

  • Cancros cervicais;
  • P16+ Câncer de orofaringe;
  • Cânceres anais;
  • Câncer retal de células escamosas, vagina, vulva e pênis;
  • Outros tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (p. pulmão, esôfago) que são conhecidos como HPV+.
• Indivíduos com MSS colorretal ou câncer de intestino delgado devem ter recebido duas linhas anteriores de quimioterapia sistêmica. Indivíduos com malignidades associadas ao HPV devem ter recebido uma linha anterior de quimioterapia sistêmica, bem como terapia de checkpoint se a terapia de checkpoint for aprovada pela FDA para esse tipo de tumor específico (por exemplo, HNSCC e câncer cervical PDL1+). A terapia de checkpoint anterior não é necessária quando a terapia de checkpoint não foi aprovada pela FDA para esse tipo de tumor específico (por exemplo, anal, vaginal, vulvar, peniano, cervical PDL1 negativo). As exceções ao acima incluem participantes que não são elegíveis para receber as terapias acima ou que recusam essas opções de tratamento padrão após o aconselhamento apropriado ter sido fornecido.
• Os participantes com malignidades associadas ao HPV refratário ao checkpoint (Coorte 2) devem ter progredido na terapia anterior anti PD-1 (L1). -Os participantes da Coorte 1 e da Coorte 3 podem ser ingênuos ou refratários ao ponto de verificação.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Idade >=18 anos.
• Estado de desempenho ECOG < 2

• Função hematológica adequada na triagem, como segue:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hemoglobina >= 9 g/dL;
  • Plaquetas >= 100.000/microlitro.

• Função renal e hepática adequadas na triagem, como segue:

  • Depuração de creatinina medida ou calculada (usando a equação de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min
  • Bilirrubina 1,5 x LSN OU em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

a menos que metástases hepáticas estejam presentes, então os valores devem ser 3 x LSN).

• Os efeitos das imunoterapias no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes imunoterapêuticos, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) em a entrada no estudo e por 4 meses após a última dose de bintrafusp alfa, 3 meses após a última dose de entinostat e 2 meses após a última dose de NHS-IL12, o que ocorrer mais tarde. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os participantes sorologicamente positivos para HIV, Hep B, Hep C são elegíveis, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​por PCR quantitativo. Os participantes HIV positivos devem ter contagem de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico na inscrição, estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas e não ter relatado infecções oportunistas ou doença de Castleman nos 12 meses anteriores à inscrição.
• Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes com drogas experimentais anteriores, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa direcionada ao osso) nos últimos 28 dias antes da inscrição, exceto se o investigador tiver avaliado que todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento foram resolvidas ou estão no grau 1 de gravidade e sentir que o participante é adequado para inscrição.
• Administração de vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da inscrição (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias de diagnóstico, são permitidos).
• Metástase ativa conhecida no cérebro ou no sistema nervoso central (menos de um mês antes da radioterapia ou cirurgia definitiva), convulsões que requerem tratamento anticonvulsivante (

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, com exceção de:

  • Diabetes tipo I, eczema, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana ou outras doenças autoimunes leves que não requerem tratamento imunossupressor;
  • A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável;
• Indivíduos em terapia com corticosteroides intravenosos ou orais sistêmicos, com exceção de reposição hormonal ou doses fisiológicas de corticosteroides (
• Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (dentro de 3 meses antes da inscrição), ou outra doença ou condição médica considerada pelo investigador como alta risco para o tratamento medicamentoso em investigação. Nota: Para participantes de outra forma elegíveis para serem designados para receber apenas NHS-IL12 e entinostat (sem bintrafusp alfa, Braço 3), diátese hemorrágica ou sangramento recente não será uma exclusão.
• Indivíduos com condições associadas a necrose significativa de tecidos não portadores de tumor: úlceras esofágicas ou gastroduodenais < 6 meses antes da inscrição, infarto do órgão < 6 meses antes da inscrição ou doença intestinal isquêmica ativa.
• Presença de líquido do terceiro espaço medicamente significativo (derrame pericárdico sintomático, ascite ou derrame pleural que requer paracentese repetitiva).
• História de segunda malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele localizado adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou outra malignidade localizada que foi tratada adequadamente ou malignidade

que não requer tratamento sistêmico ativo (por exemplo, leucemia linfocítica crônica (LLC) de baixo risco).

• Indivíduos com uma reação de hipersensibilidade grave conhecida a compostos de composição química ou biológica semelhante a qualquer um dos medicamentos do estudo (grau >/= 3 NCI-CTCAE v5) serão avaliados pela equipe de alergia/imunologia antes da inscrição.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque esses medicamentos não foram testados em mulheres grávidas e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com essas imunoterapias, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esse protocolo.