Фаза I/II исследования комбинированной иммунотерапии рака на поздних стадиях, включая злокачественные новообразования, связанные с ВПЧ, рак тонкой кишки и рак толстой кишки

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Фаза I: Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим ВПЧ-ассоциированным злокачественным новообразованием или MSS тонкой кишки или колоректальным раком (Когорта 1).
• Фаза II: Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим раком, рефрактерным к контрольным точкам, ассоциированным с ВПЧ (группа 2), или MSS тонкой кишки или колоректальным раком (группа 3).

• Когорта 2 включает:

  • Рак шейки матки;
  • P16+ Рак ротоглотки;
  • Анальный рак;
  • Рак вульвы, влагалища, полового члена и плоскоклеточный рак прямой кишки;
  • Другие местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, легкое, пищевод), которые известны как ВПЧ+.
• Субъекты с MSS колоректальным раком или раком тонкой кишки должны были пройти две предыдущие линии системной химиотерапии. Субъекты со злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ, должны пройти один предшествующий курс системной химиотерапии, а также контрольную терапию, если контрольная терапия одобрена FDA для этого конкретного типа опухоли (например, HNSCC и PDL1+ рак шейки матки). Предварительная контрольная терапия не требуется, если контрольная терапия не была одобрена FDA для данного конкретного типа опухоли (например, анальной, вагинальной, вульвы, полового члена, PDL1-отрицательной шейки матки). Исключения из вышеперечисленного включают участников, которые не имеют права на получение вышеуказанных методов лечения или которые отказываются от этих стандартных вариантов лечения после предоставления соответствующего консультирования.
• Участники с рефрактерными к контрольным точкам злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ (группа 2), должны были прогрессировать на предшествующей терапии против PD-1 (L1). - Участники в когорте 1 и когорте 3 могут быть наивными или невосприимчивыми к контрольным точкам.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• Возраст >=18 лет.
• Статус производительности ECOG < 2

• Адекватная гематологическая функция при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,5 x 10^9/л;
  • Гемоглобин >= 9 г/дл;
  • Тромбоциты >= 100 000/мкл.

• Адекватная функция почек и печени при скрининге:

  • Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (по уравнению Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин.
  • Билирубин 1,5 x ULN ИЛИ у субъектов с синдромом Жильбера, общий билирубин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

если нет метастазов в печень, то значения должны быть 3 x ULN).

• Влияние иммунотерапии на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что иммунотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) в до начала исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы бинтрафуспа альфа, 3 месяцев после последней дозы энтиностата и 2 месяцев после последней дозы NHS-IL12, в зависимости от того, что наступит позже. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники с серологически положительными результатами на ВИЧ, гепатит B, гепатит C имеют право на участие, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР. ВИЧ-положительные участники должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр при включении в исследование, получать стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до включения в исследование.
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, принимавшие ранее исследуемое лекарство, химиотерапию, иммунотерапию или любую предыдущую лучевую терапию (за исключением паллиативной терапии, направленной на кость) в течение последних 28 дней до регистрации, за исключением случаев, когда исследователь оценил, что все остаточные токсические эффекты, связанные с лечением, исчезли или находятся в степени тяжести 1. и считают, что участник в остальном подходит для регистрации.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до включения в исследование
• Серьезная операция в течение 28 дней до регистрации (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).
• Известные активные метастазы в головной мозг или центральную нервную систему (менее чем через месяц после окончательной лучевой терапии или хирургического вмешательства), судороги, требующие противосудорожного лечения (

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

  • Сахарный диабет I типа, экзема, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз или другие легкие аутоиммунные заболевания, не требующие иммуносупрессивного лечения;
  • Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное);
• Субъекты, получающие системную внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами, за исключением заместительной гормональной терапии или физиологических доз кортикостероидов (
• Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев до зачисления) клинически значимые кровотечения, или другие заболевания или состояния здоровья, которые Исследователь считает высокими риск лечения исследуемыми препаратами. Примечание. Для участников, которые в остальном имеют право на получение только NHS-IL12 и энтиностата (без бинтрафусп альфа, группа 3), геморрагический диатез или недавнее кровотечение не будут исключением.
• Субъекты с состояниями, связанными со значительным некрозом неопухолевых тканей: язвы пищевода или гастродуоденальной области < 6 месяцев до включения, инфаркт органа < 6 месяцев до включения или активная ишемическая болезнь кишечника.
• Наличие клинически значимой жидкости третьего пространства (симптоматический перикардиальный выпот, асцит или плевральный выпот, требующий повторного парацентеза).
• История второго злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением следующего: адекватно леченный локализованный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря или другое локализованное злокачественное новообразование, которое подвергалось адекватному лечению, или злокачественное новообразование.

которые не требуют активного системного лечения (например, хронический лимфолейкоз низкого риска (ХЛЛ)).

• Субъекты с известной тяжелой реакцией гиперчувствительности на соединения с аналогичным химическим или биологическим составом любому из исследуемых препаратов (уровень >/= 3 NCI-CTCAE v5) будут оцениваться группой аллергологов/иммунологов перед включением в исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что эти препараты не тестировались на беременных женщинах и существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими иммунотерапевтическими средствами, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится по этому протоколу.