Uno studio di fase I/II sull'immunoterapia combinata per i tumori avanzati, inclusi i tumori maligni associati all'HPV, l'intestino tenue e i tumori del colon

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Fase I: Soggetti con tumori maligni associati all'HPV localmente avanzati o metastatici confermati citologicamente o istologicamente o carcinoma dell'intestino tenue MSS o del colon-retto (Coorte 1).
• Fase II: Soggetti con tumori maligni associati all'HPV refrattari al checkpoint localmente avanzati o metastatici confermati citologicamente o istologicamente (Coorte 2) o carcinoma dell'intestino tenue MSS o del colon-retto (Coorte 3).

• La coorte 2 include:

  • Tumori cervicali;
  • P16+ Tumori orofaringei;
  • Tumori anali;
  • Tumori vulvari, vaginali, del pene e del retto a cellule squamose;
  • Altri tumori solidi localmente avanzati o metastatici (ad es. polmone, esofago) che sono HPV+ noti.
• I soggetti con MSS colorettale o carcinoma dell'intestino tenue devono aver ricevuto due precedenti linee di chemioterapia sistemica. I soggetti con tumori maligni associati all'HPV devono aver ricevuto una linea precedente di chemioterapia sistemica e terapia checkpoint se la terapia checkpoint è approvata dalla FDA per quel tipo di tumore specifico (ad es. HNSCC e PDL1 + cancro cervicale). La precedente terapia del punto di controllo non è necessaria laddove la terapia del punto di controllo non sia stata approvata dalla FDA per quel tipo di tumore specifico (ad esempio, anale, vaginale, vulvare, penieno, cervicale PDL1 negativo). Le eccezioni a quanto sopra includono i partecipanti che non sono idonei a ricevere le terapie di cui sopra o che rifiutano queste opzioni di trattamento standard dopo che è stata fornita un'adeguata consulenza.
• I partecipanti con neoplasie associate all'HPV refrattarie al checkpoint (Coorte 2) devono essere progrediti con una precedente terapia anti PD-1 (L1). -I partecipanti alla Coorte 1 e alla Coorte 3 possono essere ingenui al checkpoint o refrattari al checkpoint.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• Età >=18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG < 2

• Adeguata funzionalità ematologica allo screening, come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Emoglobina >= 9 g/dL;
  • Piastrine >= 100.000/microlitro.

• Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, come segue:

  • Clearance della creatinina misurata o calcolata (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
  • Bilirubina 1,5 x ULN OPPURE nei soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

a meno che non siano presenti metastasi epatiche, i valori devono essere 3 x ULN).

• Gli effetti delle immunoterapie sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunoterapici così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) a l'ingresso nello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di bintrafusp alfa, 3 mesi dopo l'ultima dose di entinostat e 2 mesi dopo l'ultima dose di NHS-IL12, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti sierologicamente positivi per HIV, Hep B, Hep C sono idonei purché le cariche virali non siano rilevabili mediante PCR quantitativa. I partecipanti HIV positivi devono avere una conta dei CD4 >= 200 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane e non aver riportato infezioni opportunistiche o malattia di Castleman nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti con precedente farmaco sperimentale, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi radioterapia precedente (ad eccezione della terapia palliativa diretta alle ossa) negli ultimi 28 giorni prima dell'arruolamento, tranne se lo sperimentatore ha valutato che tutte le tossicità residue correlate al trattamento si sono risolte o sono di grado 1 gravità e ritenere che il partecipante sia altrimenti idoneo per l'iscrizione.
• Somministrazione di vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento (sono consentite procedure minimamente invasive come le biopsie diagnostiche).
• Metastasi attive note al cervello o al sistema nervoso centrale (a meno di un mese dalla radioterapia o dalla chirurgia definitiva), convulsioni che richiedono un trattamento anticonvulsivante (

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante ad eccezione di:

  • Diabete di tipo I, eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o altre malattie autoimmuni lievi che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
  • La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile;
• Soggetti in terapia con corticosteroidi sistemici per via endovenosa o orale ad eccezione della sostituzione ormonale o di dosi fisiologiche di corticosteroidi (
• Soggetti con una storia di grave malattia cronica o acuta intercorrente, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi prima dell'arruolamento) o altre malattie o condizioni mediche considerate dallo sperimentatore come elevate rischio per il trattamento farmacologico sperimentale. Nota: per i partecipanti altrimenti idonei a ricevere solo NHS-IL12 ed entinostat (senza bintrafusp alfa, braccio 3), la diatesi emorragica o il sanguinamento recente non saranno un'esclusione.
• Soggetti con condizioni associate a necrosi significativa di tessuti non portatori di tumore: ulcere esofagee o gastroduodenali <6 mesi prima dell'arruolamento, infarto d'organo <6 mesi prima dell'arruolamento o malattia ischemica intestinale attiva.
• Presenza di fluido del terzo spazio clinicamente significativo (versamento pericardico sintomatico, ascite o versamento pleurico che richiede paracentesi ripetute).
• Storia di secondo tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o altro tumore maligno localizzato che è stato adeguatamente trattato o tumore maligno

che non richiede un trattamento sistemico attivo (ad es. leucemia linfocitica cronica a basso rischio (LLC)).

• I soggetti con una nota reazione di ipersensibilità grave a composti di composizione chimica o biologica simile a uno qualsiasi dei farmaci in studio (grado >/= 3 NCI-CTCAE v5) saranno valutati dal team di allergologia/immunologia prima dell'arruolamento.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché questi farmaci non sono stati testati su donne in gravidanza e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con queste immunoterapie, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo.