Et fase I/II-studie af kombinationsimmunterapi til avancerede kræftformer, herunder HPV-associerede maligniteter, tyndtarms- og tyktarmskræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Fase I: Personer med cytologisk eller histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk HPV-associeret malignitet eller MSS tyndtarm eller kolorektal cancer (kohorte 1).
• Fase II: Personer med cytologisk eller histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk checkpoint refraktær HPV-associeret malignitet (kohorte 2) eller MSS tyndtarm eller kolorektal cancer (kohorte 3).

• Kohorte 2 inkluderer:

  • Livmoderhalskræft;
  • P16+ Oropharyngeal cancer;
  • Analkræft;
  • Vulva-, vaginal-, penis- og pladecelle-rektalcancer;
  • Andre lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer (f. lunge, spiserør), der er kendt HPV+.
• Forsøgspersoner med MSS kolorektal eller tyndtarmskræft skal have modtaget to tidligere linjer med systemisk kemoterapi. Forsøgspersoner med HPV-associerede maligniteter skal have modtaget én tidligere linje af systemisk kemoterapi samt checkpoint-terapi, hvis checkpoint-terapi er FDA-godkendt til den specifikke tumortype (f.eks. HNSCC og PDL1+ livmoderhalskræft). Forudgående kontrolpunktsbehandling er ikke nødvendig, hvor kontrolpunktsbehandling ikke er blevet godkendt af FDA til den specifikke tumortype (f.eks. anal, vaginal, vulva, penis, PDL1 negativ cervikal). Undtagelser fra ovenstående omfatter deltagere, som ikke er kvalificerede til at modtage ovennævnte behandlinger, eller som afslår disse standardbehandlingsmuligheder, efter at der er givet passende rådgivning.
• Deltagere med checkpoint refraktære HPV-associerede maligniteter (kohorte 2) skal have udviklet sig på tidligere anti PD-1(L1) behandling. -Deltagere i kohorte 1 og kohorte 3 kan være checkpoint naive eller checkpoint refraktære.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.
• Alder >=18 år.
• ECOG ydeevnestatus < 2

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening, som følger:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplader >= 100.000/mikroliter.

• Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion ved screening som følger:

  • Målt eller beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) > 50 ml/min.
  • Bilirubin 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, en total bilirubin
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)

medmindre der er levermetastaser til stede, skal værdierne være 3 x ULN).

• Virkningerne af immunterapierne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi immunoterapeutiske midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) kl. undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste bintrafusp alfa-dosis, 3 måneder efter den sidste entinostatdosis og 2 måneder efter den sidste NHS-IL12-dosis, alt efter hvad der indtræffer senere. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltagere, der er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C, er kvalificerede, så længe de virale belastninger ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltagere skal have et CD4-tal >= 200 celler pr. kubikmillimeter ved tilmelding, være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger og ikke have rapporteret opportunistiske infektioner eller Castlemans sygdom inden for 12 måneder før tilmelding.
• Forsøgspersoner skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere strålebehandling (undtagen palliativ knoglestyret terapi) inden for de seneste 28 dage før indskrivning, undtagen hvis investigator har vurderet, at alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter er forsvundet eller er i grad 1 sværhedsgrad og føler, at deltageren ellers er egnet til tilmelding.
• Administration af levende vaccine inden for 30 dage før tilmelding
• Større operation inden for 28 dage før tilmelding (minimalt invasive procedurer såsom diagnostiske biopsier er tilladt).
• Kendt aktiv hjerne- eller centralnervesystemmetastaser (mindre end en måned før endelig strålebehandling eller operation), anfald, der kræver antikonvulsiv behandling (

• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel med undtagelse af:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyroidsygdom eller andre milde autoimmune lidelser, der ikke kræver immunsuppressiv behandling;
  • Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel;
• Personer i systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med undtagelse af hormonsubstitution eller fysiologiske doser af kortikosteroider (
• Forsøgspersoner med en anamnese med alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom hjerte- eller lungesygdom, leversygdom, blødende diatese eller nylige (inden for 3 måneder før indskrivning) klinisk signifikante blødningshændelser eller anden sygdom eller medicinsk tilstand, der af investigator anses for høj risiko for forsøgsmedicinsk behandling. Bemærk: For deltagere, der ellers er berettiget til at blive tildelt til kun at modtage NHS-IL12 og entinostat (uden bintrafusp alfa, arm 3), vil blødende diatese eller nylig blødning ikke være en udelukkelse.
• Personer med tilstande forbundet med signifikant nekrose af ikke-tumorbærende væv: esophageal eller gastroduodenal ulcus < 6 måneder før indskrivning, organinfarkt < 6 måneder før indskrivning eller aktiv iskæmisk tarmsygdom.
• Tilstedeværelse af medicinsk signifikant tredje rumvæske (symptomatisk perikardiel effusion, ascites eller pleural effusion, der kræver gentagen paracentese).
• Anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft, cervikal carcinom in situ, overfladisk blærekræft eller anden lokaliseret malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet eller malignitet

som ikke kræver aktiv systemisk behandling (f. lavrisiko kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)).

• Forsøgspersoner med en kendt alvorlig overfølsomhedsreaktion over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) vil blive evalueret af allergi-/immunologiteamet før tilmelding.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi disse lægemidler ikke er blevet testet på gravide kvinder, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse immunterapier, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.