Eine Phase-I/II-Studie zur kombinierten Immuntherapie bei fortgeschrittenen Krebsarten, einschließlich HPV-assoziierter Malignome, Dünndarm- und Dickdarmkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Phase I: Probanden mit zytologisch oder histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HPV-assoziierten malignen Erkrankungen oder MSS-Dünndarm- oder kolorektalem Karzinom (Kohorte 1).
• Phase II: Probanden mit zytologisch oder histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Checkpoint-refraktären HPV-assoziierten Malignomen (Kohorte 2) oder MSS-Dünndarm- oder kolorektalem Karzinom (Kohorte 3).

• Kohorte 2 umfasst:

  • Gebärmutterhalskrebs;
  • P16+ Oropharynxkrebs;
  • Analkrebs;
  • Vulva-, Vaginal-, Penis- und Plattenepithelkarzinome;
  • Andere lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (z. Lunge, Speiseröhre), die bekanntermaßen HPV-positiv sind.
• Patienten mit MSS-Kolorektal- oder Dünndarmkrebs müssen zuvor zwei Linien einer systemischen Chemotherapie erhalten haben. Patienten mit HPV-assoziierten malignen Erkrankungen müssen eine vorherige systemische Chemotherapie sowie eine Checkpoint-Therapie erhalten haben, wenn die Checkpoint-Therapie für diesen spezifischen Tumortyp von der FDA zugelassen ist (z. B. HNSCC und PDL1+ Gebärmutterhalskrebs). Eine vorherige Checkpoint-Therapie ist nicht erforderlich, wenn die Checkpoint-Therapie für diesen spezifischen Tumortyp (z. B. anal, vaginal, vulvär, penil, PDL1-negativ zervikal) nicht von der FDA zugelassen wurde. Ausnahmen von dem oben Gesagten sind Teilnehmer, die für die oben genannten Therapien nicht in Frage kommen oder die diese Standardbehandlungsoptionen nach entsprechender Beratung ablehnen.
• Teilnehmer mit Checkpoint-refraktären HPV-assoziierten malignen Erkrankungen (Kohorte 2) müssen unter vorheriger Anti-PD-1(L1)-Therapie Fortschritte gemacht haben. -Teilnehmer in Kohorte 1 und Kohorte 3 können Checkpoint-naiv oder Checkpoint-refraktär sein.
• Die Probanden müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben.
• Alter >=18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus < 2

• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5 x 10^9/l;
  • Hämoglobin >= 9 g/dl;
  • Blutplättchen >= 100.000/Mikroliter.

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion beim Screening wie folgt:

  • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) > 50 ml/min
  • Bilirubin 1,5 x ULN ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)

sofern keine Lebermetastasen vorhanden sind, müssen die Werte 3 x ULN betragen).

• Die Auswirkungen der Immuntherapien auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studieneintritt und für 4 Monate nach der letzten Bintrafusp alfa-Dosis, 3 Monate nach der letzten Entinostat-Dosis und 2 Monate nach der letzten NHS-IL12-Dosis, je nachdem, was später eintritt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Teilnehmer, die serologisch positiv für HIV, Hep B, Hep C sind, sind teilnahmeberechtigt, solange die Viruslast durch quantitative PCR nicht nachweisbar ist. HIV-positive Teilnehmer müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zahl >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter aufweisen, mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder die Castleman-Krankheit haben.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer mit vorherigem Prüfmedikament, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der Einschreibung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind oder einen Schweregrad von 1 aufweisen und der Meinung sind, dass der Teilnehmer ansonsten für die Einschreibung geeignet ist.
• Verabreichung von Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung
• Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).
• Bekannte aktive Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (weniger als einen Monat nach der endgültigen Strahlentherapie oder Operation), Krampfanfälle, die eine antikonvulsive Behandlung erfordern (

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

  • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
  • Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
• Patienten unter systemischer intravenöser oder oraler Kortikosteroidtherapie mit Ausnahme von Hormonersatz oder physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (
• Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen wie Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Krankheiten oder Erkrankungen, die vom Ermittler als hoch angesehen werden Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten. Hinweis: Für Teilnehmer, die ansonsten berechtigt sind, nur NHS-IL12 und Entinostat (ohne Bintrafusp alfa, Arm 3) zugeteilt zu werden, sind Blutungen oder kürzliche Blutungen kein Ausschluss.
• Patienten mit Zuständen, die mit einer signifikanten Nekrose von nicht tumortragendem Gewebe einhergehen: Ösophagus- oder gastroduodenale Geschwüre < 6 Monate vor der Einschreibung, Organinfarkt < 6 Monate vor der Einschreibung oder aktive ischämische Darmerkrankung.
• Vorhandensein von medizinisch signifikanter Flüssigkeit im dritten Raum (symptomatischer Perikarderguss, Aszites oder Pleuraerguss, der eine wiederholte Parazentese erfordert).
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs oder andere lokalisierte Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität

die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) mit niedrigem Risiko).

• Probanden mit einer bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie eines der Studienmedikamente (Grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) werden vor der Aufnahme vom Allergie-/Immunologieteam untersucht.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da diese Medikamente nicht an schwangeren Frauen getestet wurden und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Immuntherapien ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.