Vaiheen I/II tutkimus pitkälle edenneiden syöpien yhdistelmäimmunoterapiasta, mukaan lukien HPV:hen liittyvät pahanlaatuiset kasvaimet, ohutsuolen ja paksusuolen syövät

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Vaihe I: Potilaat, joilla on sytologisesti tai histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen HPV:hen liittyvä pahanlaatuinen kasvain tai MSS ohutsuolen tai paksusuolen syöpä (kohortti 1).
• Vaihe II: Potilaat, joilla on sytologisesti tai histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen tarkastuspisteen refraktiivinen HPV:hen liittyvä pahanlaatuinen kasvain (kohortti 2) tai MSS ohutsuolen tai paksusuolen syöpä (kohortti 3).

• Kohortti 2 sisältää:

  • Kohdunkaulan syövät;
  • P16+ Suunnielun syövät;
  • peräaukon syövät;
  • Emättimen, emättimen, peniksen ja levyepiteelisolujen peräsuolen syövät;
  • Muut paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet (esim. keuhkot, ruokatorvi), jotka tunnetaan HPV+:na.
• Potilaiden, joilla on MSS-kolorektaali- tai ohutsuolen syöpä, on täytynyt saada kaksi aiempaa systeemistä kemoterapiaa. Potilaiden, joilla on HPV:hen liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia, on täytynyt saada yksi aikaisempi sarja systeemistä kemoterapiaa sekä tarkistuspistehoitoa, jos tarkistuspistehoito on FDA:n hyväksymä kyseiselle kasvaintyypille (esim. HNSCC ja PDL1+ kohdunkaulansyöpä). Aikaisempaa tarkistuspistehoitoa ei tarvita, jos FDA ei ole hyväksynyt tarkistuspistehoitoa kyseiselle tietylle kasvaintyypille (esim. peräaukon, emättimen, ulkosynnyttimen, peniksen, PDL1-negatiivinen kohdunkaulan). Poikkeuksia yllä oleviin ovat osallistujat, jotka eivät ole oikeutettuja yllä mainittuihin hoitoihin tai jotka kieltäytyvät näistä tavanomaisista hoitovaihtoehdoista asianmukaisen neuvonnan jälkeen.
• Osallistujien, joilla on tarkastuspisteresistenttejä HPV:hen liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia (kohortti 2), on täytynyt olla edennyt aikaisemmassa anti-PD-1(L1)-hoidossa. -Kohortin 1 ja kohortin 3 osallistujat voivat olla tarkistuspisteen naiiveja tai tarkastuspisteen tulenkestäviä.
• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti.
• Ikä >=18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​< 2

• Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1,5 x 10^9/l;
  • Hemoglobiini >= 9 g/dl;
  • Verihiutaleet >= 100 000/mikrolitra.

• Riittävä munuaisten ja maksan toiminta seulonnassa seuraavasti:

  • Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä) > 50 ml/min
  • Bilirubiini 1,5 x ULN OR henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)

ellei maksametastaaseja ole, arvojen on oltava 3 x ULN).

• Immuunihoitojen vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska immunoterapeuttisten aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyssä; raittius) tutkimusmerkintä ja 4 kuukautta viimeisen bintrafusp alfa -annoksen jälkeen, 3 kuukautta viimeisen entinostaattiannoksen jälkeen ja 2 kuukautta viimeisen NHS-IL12-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu myöhemmin. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Osallistujat, jotka ovat serologisesti positiivisia HIV:lle, Hep B:lle, Hep C:lle, ovat kelvollisia niin kauan kuin viruskuormia ei voida havaita kvantitatiivisella PCR:llä. HIV-positiivisilla osallistujilla on oltava CD4-määrä >= 200 solua kuutiomillimetriä kohden ilmoittautumisen yhteydessä, heillä on oltava vakaa antiretroviraalinen hoito vähintään 4 viikon ajan, eikä heillä ole raportoitu opportunistisia infektioita tai Castlemanin tautia 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• Tutkittavien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa tutkimuslääkettä, kemoterapiaa, immunoterapiaa tai mitä tahansa aikaisempaa sädehoitoa (paitsi palliatiivista luustoon perustuvaa hoitoa) viimeisten 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista, paitsi jos tutkija on arvioinut, että kaikki jäljellä olevat hoitoon liittyvät toksisuudet ovat hävinneet tai ovat vakavuusasteen 1 ja kokee osallistujan muuten sopivaksi ilmoittautumiseen.
• Elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (minimiinvasiiviset toimenpiteet, kuten diagnostiset biopsiat, ovat sallittuja).
• Tunnettu aktiivinen metastaasi aivoissa tai keskushermostossa (alle kuukauden kuluttua lopullisesta sädehoidosta tai leikkauksesta), kouristuksia vaativat kohtaukset (

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä, lukuun ottamatta:

  • Tyypin I diabetes, ihottuma, vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus tai muut lievät autoimmuunisairaudet, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa;
  • Steroidien antaminen muihin sairauksiin reitillä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää;
• Potilaat, jotka saavat systeemistä suonensisäistä tai oraalista kortikosteroidihoitoa, lukuun ottamatta hormonikorvaushoitoa tai fysiologisia kortikosteroidiannoksia (
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakava krooninen tai akuutti sairaus, kuten sydän- tai keuhkosairaus, maksasairaus, verenvuotodiateesi tai äskettäin (3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista) kliinisesti merkittäviä verenvuototapahtumia tai muu sairaus tai sairaus, jonka tutkija pitää korkeana tutkittavaan lääkehoitoon. Huomautus: Osallistujat, jotka muutoin ovat oikeutettuja saamaan vain NHS-IL12:ta ja entinostaattia (ilman bintrafusp alfaa, käsi 3), verenvuotodiateesi tai äskettäinen verenvuoto eivät ole poissulkemisena.
• Potilaat, joilla on sairauksia, jotka liittyvät merkittävään ei-kasvaimen kantavien kudosten nekroosiin: ruokatorven tai maha- pohjukaissuolihaavaa < 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, elininfarkti < 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista tai aktiivinen iskeeminen suolistosairaus.
• Lääketieteellisesti merkittävää kolmannen tilan nestettä (oireinen perikardiaalinen effuusio, askites tai pleuraeffuusio, joka vaatii toistuvaa paracenteesia).
• Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä ilmoittautumisesta lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä tai muu paikallinen pahanlaatuinen kasvain, joka on asianmukaisesti hoidettu tai maligniteetti

joka ei vaadi aktiivista systeemistä hoitoa (esim. alhaisen riskin krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)).

• Allergia-/immunologiaryhmä arvioi henkilöt, joilla on tunnettu vakava yliherkkyysreaktio yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin mitä tahansa tutkimuslääkkeitä (luokka >/= 3 NCI-CTCAE v5).
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska näitä lääkkeitä ei ole testattu raskaana olevilla naisilla ja sillä on mahdollisuus teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä immunoterapioilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tämän protokollan mukaisesti.