Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En fas I/II-studie av kombinationsimmunterapi för avancerade cancerformer inklusive HPV-associerade maligniteter, tunntarms- och tjocktarmscancer

26 mars 2024 uppdaterad av: National Cancer Institute (NCI)

Bakgrund:

Ofta kan metastaserande humant papillomvirus (HPV) cancer inte botas. De svarar inte heller bra på behandlingen. Vissa former av tjocktarmscancer har också dåliga svar på behandlingen. Forskare vill se om en ny läkemedelsbehandling kan hjälpa människor med dessa typer av cancer.

Mål:

För att hitta en säker dos av entinostat i kombination med NHS-IL12 och bintrafusp alfa och för att se om denna behandling kommer att få tumörer att krympa.

Behörighet:

Vuxna i åldern 18 år och äldre som har livmoderhalscancer, orofarynx, anal, vulva, vaginal, penis, skivepitelcancer eller annan cancer som kan vara associerad med HPV-infektion eller mikrosatellitstabil tunntarm eller kolorektal cancer.

Design:

Deltagarna kommer att screenas med en medicinsk historia och fysisk undersökning. Deras förmåga att utföra dagliga aktiviteter kommer att bedömas. De kan ha bildundersökningar av hjärnan och/eller bröstet, buken och bäckenet. De kan ha skanningar av kärnben. De kommer att ha ett elektrokardiogram för att testa hjärtfunktionen. De kommer att ta blod- och urinprov. De kan ha en tumörbiopsi. Deltagare med hudskador kan få dem fotograferade.

Vissa screeningtest kommer att upprepas under studien.

Behandlingen kommer att ske i 28-dagarscykler. Deltagarna kommer att få bintrafusp alfa genom en intravenös kateter varannan vecka. De kommer att få NHS-IL12 som en injektion under huden var fjärde vecka. De kommer att ta entinostat genom munnen en gång i veckan. De kommer att fylla i en medicindagbok.

Deltagarna får behandling i 2 år. De kommer att ha 1-2 uppföljningsbesök inom 30 dagar efter avslutad behandling. Sedan kommer de att kontaktas var 6:e ​​månad för att kolla deras hälsa....

Studieöversikt

Detaljerad beskrivning

Bakgrund:

  • Även om PD-1(L1)-hämmare har godkänts för behandling av över ett dussin olika tumörtyper under de senaste åren, svarar majoriteten av patienter med avancerad cancer fortfarande inte på dessa medel, inklusive patienter med mikrosatellitstabil (MSS) tjocktarmscancer och patienter med refraktär cancer i checkpoint (t.ex. orofaryngeal, cervikal).
  • Kliniska studier tyder på att behandling med ett bifunktionellt fusionsprotein riktat mot PD-L1 och TGF beta (bintrafusp alfa) kan hjälpa till att övervinna resistens eller motståndskraft mot enbart anti-PD-1(L1)-terapi.
  • Prekliniska och kliniska studier tyder på att behandling med en histon-deacetylashämmare (HDAC-hämmare) samtidigt med anti-PD-1(L1)-behandling är säker och kan hjälpa till att övervinna resistens eller motståndskraft mot enbart anti-PD-1(L1)-terapi.
  • Prekliniska och kliniska studier tyder på att behandling med ett tumörriktat immuncytokin (NHS-IL12) samtidigt med anti-PD-1(L1)-terapi är säker och kan hjälpa till att övervinna resistens eller motståndskraft mot enbart anti-PD-1(L1)-terapi.
  • Prekliniska studier tyder på att användningen av en kombination av flera immunterapimedel kan ha förbättrad antitumöreffekt.

    • Specifikt har prekliniska studier visat att kombinationen av tre immunterapimedel (1) en HDAC-hämmare, entinostat (2) ett tumörriktat immuncytokin (NHS-IL12) och (3) ett bifunktionellt fusionsprotein riktat mot PD-L1 och TGF beta ( bintrafusp alfa) ger större antitumöraktivitet än enstaka eller dubbla kombinationer av dessa medel.

Mål:

  • Fas I: För att bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) av entinostat i kombination med NHS-IL12 och bintrafusp alfa.
  • Fas II: Att utvärdera den objektiva svarsfrekvensen (ORR) (PR+CR) enligt Response Evaluation Criteria (RECIST 1.1) för kombinationen av entinostat, NHS-IL12 och bintrafusp alfa i två separata populationer:

    • Checkpoint refraktär humant papillomvirus (HPV) associerade maligniteter;
    • MSS tunntarm eller kolorektal cancer.

Behörighet:

  • Ålder >= 18 år gammal.
  • Fas I: Patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande HPV-associerade maligniteter eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 1).
  • Fas II: Patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande HPV-associerade maligniteter (Kohort 2), eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 3).
  • Föregående första linjens systemisk terapi krävs om inte deltagaren avböjer standardbehandling efter att lämplig rådgivning har getts.
  • Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.

Design:

  • Detta är en fas I/II-studie av kombinationsimmunterapi.
  • Deltagarna kommer att behandlas med en veckas inledning av enbart entinostat följt av kombinationen av entinostat, NHS-IL12 och bintrafusp alfa (arm 1 och arm 2). Upp till 12 ytterligare deltagare kommer att behandlas med en veckas inledning av enbart entinostat följt av kombinationen med NHS-IL12 (utan bintrafusp alfa, arm 3).
  • Fas I (arm 1):

    • Arm 1 kommer att utföras med dosökning/deeskalering av entinostat och dosökning av NHS-IL12 med en fast dos av bintrafusp alfa i kohort 1 (upp till 36 totalt).
    • När kombinationen av alla tre medlen har fastställts vara säker, kan deltagare från Cohort 2 och Cohort 3 registrera sig i -Fas II.
  • Fas II (arm 2 och arm 3):

    • (Arm 2) kommer att utföras med en Simon optimal tvåstegsdesign.
    • Kohort 2 (checkpoint refraktär HPV-associerade maligniteter, totalt 16) och kohort 3 (MSS tunntarm eller kolorektal cancer, 16 totalt) kommer var och en att registreras i arm 2.
    • Om en eller flera av tolv deltagare i en given kohort (2 eller 3) har ett objektivt svar, kommer intjäningen att utökas till att registrera 16 utvärderbara deltagare i den kohorten.
    • Om 3 eller fler av 16 (18,8 %) deltagarna svarar i en given kohort-armkombination, vilket skulle vara tillräckligt intressant för att motivera ytterligare studier av kombinationen i senare försök med den sjukdomstypen.
    • Arm 3: Upp till 12 ytterligare deltagare med kontrollpunktsrefraktär HPV-associerad cancer kan registreras för kombinationen av entinostat plus NHS-IL12 (utan bintrafusp alfa).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

107

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • Rekrytering
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • National Cancer Institute Medical Oncology Referral Office
          • Telefonnummer: 888-624-1937

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:
  • Fas I: Patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande HPV-associerade maligniteter eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 1).
  • Fas II: Försökspersoner med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande checkpoint-refraktära HPV-relaterade maligniteter (Kohort 2), eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 3).
  • Kohort 2 inkluderar:

    • Livmoderhalscancer;
    • P16+ Orofaryngeal cancer;
    • Analcancer;
    • Vulva-, vaginal-, penis- och skivepitelcancer i ändtarmen;
    • Andra lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer (t. lunga, matstrupe) som är kända HPV+.
  • Försökspersoner med MSS kolorektal eller tunntarmscancer måste ha fått två tidigare linjer av systemisk kemoterapi. Patienter med HPV-associerade maligniteter måste ha fått en tidigare linje av systemisk kemoterapi samt kontrollpunktsterapi om kontrollpunktsterapi är FDA-godkänd för den specifika tumörtypen (t.ex. HNSCC och PDL1+ livmoderhalscancer). Tidigare kontrollpunktsterapi behövs inte där kontrollpunktsterapi inte har godkänts av FDA för den specifika tumörtypen (t.ex. anal, vaginal, vulva, penis, PDL1-negativ livmoderhals). Undantag från ovanstående inkluderar deltagare som inte är berättigade att få ovanstående behandlingar eller som tackar nej till dessa standardbehandlingsalternativ efter att lämplig rådgivning har tillhandahållits.
  • Deltagare med kontrollpunktsrefraktära HPV-relaterade maligniteter (kohort 2) måste ha utvecklats på tidigare anti-PD-1(L1)-behandling. -Deltagare i Cohort 1 och Cohort 3 kan vara checkpoint-naiva eller checkpoint-refraktära.
  • Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
  • Ålder >=18 år.
  • ECOG-prestandastatus < 2
  • Adekvat hematologisk funktion vid screening, enligt följande:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
    • Hemoglobin >= 9 g/dL;
    • Blodplättar >= 100 000/mikroliter.
  • Tillräcklig njur- och leverfunktion vid screening, enligt följande:

    • Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gaults ekvation) > 50 ml/min
    • Bilirubin 1,5 x ULN ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

om inte levermetastaser förekommer måste värdena vara 3 x ULN).

  • Effekterna av immunterapierna på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom immunoterapeutiska medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda högeffektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) vid studiestarten och i 4 månader efter den sista bintrafusp alfa-dosen, 3 månader efter den sista entinostatdosen och 2 månader efter den sista NHS-IL12-dosen, beroende på vilket som inträffar senare. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Deltagare som är serologiskt positiva för HIV, Hep B, Hep C är berättigade så länge som virusmängderna inte kan detekteras med kvantitativ PCR. HIV-positiva deltagare måste ha ett CD4-tal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före inskrivningen.
  • Försökspersoner måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

  • Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ beninriktad terapi) inom de senaste 28 dagarna före inskrivningen, förutom om utredaren har bedömt att alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter har försvunnit eller är av grad 1 svårighetsgrad och känner att deltagaren i övrigt är lämplig för inskrivning.
  • Administrering av levande vaccin inom 30 dagar före inskrivning
  • Större operation inom 28 dagar före inskrivningen (minimalt invasiva procedurer som diagnostiska biopsier är tillåtna).
  • Känd aktiv hjärn- eller centrala nervsystemets metastaser (mindre än en månad efter definitiv strålbehandling eller operation), anfall som kräver antikonvulsiv behandling (
  • Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel med undantag av:

    • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller andra milda autoimmuna sjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling;
    • Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel;
  • Patienter på systemisk intravenös eller oral kortikosteroidbehandling med undantag för hormonersättning eller fysiologiska doser av kortikosteroider (
  • Försökspersoner med en historia av allvarliga interkurrenta kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärt- eller lungsjukdom, leversjukdom, blödningsdiates eller nyligen (inom 3 månader före inskrivning) kliniskt signifikanta blödningshändelser, eller annan sjukdom eller medicinskt tillstånd som utredaren anser vara högt. risk för läkemedelsbehandling. Obs: För deltagare som annars är berättigade att tilldelas enbart NHS-IL12 och entinostat (utan bintrafusp alfa, arm 3), är blödningsdiates eller nyligen genomförd blödning inte ett undantag.
  • Patienter med tillstånd associerade med signifikant nekros av icke-tumörbärande vävnader: esofagus- eller gastroduodenalsår < 6 månader före inskrivning, organinfarkt < 6 månader före inskrivning, eller aktiv ischemisk tarmsjukdom.
  • Förekomst av medicinskt signifikant tredje utrymmesvätska (symptomatisk perikardiell utgjutning, ascites eller pleurautgjutning som kräver upprepad paracentes).
  • Historik av andra malignitet inom 3 år efter inskrivningen förutom följande: adekvat behandlad lokal hudcancer, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer eller annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet

som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. lågrisk kronisk lymfatisk leukemi (KLL)).

  • Försökspersoner med en känd allvarlig överkänslighetsreaktion mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som något av studieläkemedlen (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) kommer att utvärderas av allergi-/immunologiteamet före registreringen.
  • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom dessa läkemedel inte har testats på gravida kvinnor och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa immunterapier, bör amning avbrytas om mamman behandlas enligt detta protokoll.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: 1/arm 1
Dosökning/deeskalering av entinostat och dosökning av NHS-IL12 med fast dos av bintrafusp alfa
Försökspersoner kommer att få bintrafusp alfa via IV-infusion under 1 timme (-10 minuter / +20 minuter, det vill säga över 50 till 80 minuter) en gång varannan vecka. Bintrafusp alfa kommer att administreras som en "plat" dos på 300 mg oberoende av kroppsvikt. Bintrafusp alfa administreras som en intravenös infusion med ett obligatoriskt 0,2 mikron in-line filter.
NHS-IL12 kommer att administreras i en dos av 4, 8, 12 eller 16,8 mikrogram/kg genom SC-injektion varannan eller var fjärde vecka. Dosen av NHS-IL12 kommer att beräknas baserat på vikten av patienten bestämd inom 72 timmar före dagen för läkemedelsadministrering. Dosen av NHS-IL12 som användes för den tidigare administreringen kan upprepas om förändringen i patientens vikt är 10 % eller mindre än vikten som användes för den senaste dosberäkningen.
Entinostaten som används i denna studie är ett självadministrerat prövningsmedel och kommer att ges oralt i en bestämd dos en gång i veckan eller enligt anvisningarna. Antalet entinostattabletter kommer att beräknas baserat på dosen för deltagaren.
Experimentell: 2/arm 2
RP2D av entinostat, NHS-IL12 och bintrafusp alfa
Försökspersoner kommer att få bintrafusp alfa via IV-infusion under 1 timme (-10 minuter / +20 minuter, det vill säga över 50 till 80 minuter) en gång varannan vecka. Bintrafusp alfa kommer att administreras som en "plat" dos på 300 mg oberoende av kroppsvikt. Bintrafusp alfa administreras som en intravenös infusion med ett obligatoriskt 0,2 mikron in-line filter.
NHS-IL12 kommer att administreras i en dos av 4, 8, 12 eller 16,8 mikrogram/kg genom SC-injektion varannan eller var fjärde vecka. Dosen av NHS-IL12 kommer att beräknas baserat på vikten av patienten bestämd inom 72 timmar före dagen för läkemedelsadministrering. Dosen av NHS-IL12 som användes för den tidigare administreringen kan upprepas om förändringen i patientens vikt är 10 % eller mindre än vikten som användes för den senaste dosberäkningen.
Entinostaten som används i denna studie är ett självadministrerat prövningsmedel och kommer att ges oralt i en bestämd dos en gång i veckan eller enligt anvisningarna. Antalet entinostattabletter kommer att beräknas baserat på dosen för deltagaren.
Experimentell: 3/Arm3
Entinostat och NHS-IL12 (utan bintrafusp alfa)
NHS-IL12 kommer att administreras i en dos av 4, 8, 12 eller 16,8 mikrogram/kg genom SC-injektion varannan eller var fjärde vecka. Dosen av NHS-IL12 kommer att beräknas baserat på vikten av patienten bestämd inom 72 timmar före dagen för läkemedelsadministrering. Dosen av NHS-IL12 som användes för den tidigare administreringen kan upprepas om förändringen i patientens vikt är 10 % eller mindre än vikten som användes för den senaste dosberäkningen.
Entinostaten som används i denna studie är ett självadministrerat prövningsmedel och kommer att ges oralt i en bestämd dos en gång i veckan eller enligt anvisningarna. Antalet entinostattabletter kommer att beräknas baserat på dosen för deltagaren.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Objektiv svarsfrekvens (ORR) för trippelkombination
Tidsram: två år
Fas II: Att utvärdera den objektiva svarsfrekvensen (ORR) enligt Response Evaluation Criteria (RECIST 1.1) för kombinationen av entinostat, NHS-IL12 och bintrafusp alfa i två separata populationer: checkpoint refraktär HPV-associerade maligniteter och MSS tunntarm eller kolorektal cancer
två år
Bestäm RP2D för entinostat
Tidsram: två år
Fas I: För att bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) av entinostat i kombination med NHS-IL12 och bintrafusp alfa
två år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Säkerhet för trippelkombinationsterapi
Tidsram: två år
Fas II: För att utvärdera säkerheten för kombinationen av entinostat, NHS-IL12 och bintrafusp alfa hos patienter med avancerade maligniteter
två år
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: två år
Fas II: Att bedöma progressionsfri överlevnad (PFS) och varaktighet av respons (DoR) för varje population (HPV, kolon) enligt RECIST 1.1.
två år
Sjukhusinläggning på grund av biverkningar tillskrivna PD
Tidsram: två år
Fas II: Att bedöma andelen deltagare som är inlagda på sjukhus på grund av biverkningar som tillskrivs sjukdomsprogression.
två år
Duration of Response (DoR)
Tidsram: två år
Fas II: Att bedöma progressionsfri överlevnad (PFS) och varaktighet av respons (DoR) för varje population (HPV, kolon) enligt RECIST 1.1.
två år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Utredare

  • Huvudutredare: Jason M Redman, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

5 oktober 2021

Primärt slutförande (Beräknad)

30 juni 2024

Avslutad studie (Beräknad)

13 december 2024

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

13 januari 2021

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

13 januari 2021

Första postat (Faktisk)

14 januari 2021

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

27 mars 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

26 mars 2024

Senast verifierad

28 februari 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

.Alla IPD som registreras i journalen kommer att delas med intramurala utredare på begäran. @@@@@@Dessutom kommer all storskalig genomisk sekvenseringsdata att delas med abonnenter på dbGaP.

Tidsram för IPD-delning

Kliniska data tillgängliga under studien och på obestämd tid.@@@@@@Genomic data är tillgängliga när genomisk data laddas upp enligt protokoll GDS-plan så länge som databasen är aktiv.

Kriterier för IPD Sharing Access

Klinisk data kommer att göras tillgänglig via prenumeration på BTRIS och med tillstånd från studiens PI. @@@@@@Genomiska data görs tillgängliga via dbGaP genom förfrågningar till dataförvaltarna.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAV
  • ICF

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Livmoderhalscancer

Kliniska prövningar på Bintrafusp Alfa

3
Prenumerera