En fas I/II-studie av kombinationsimmunterapi för avancerade cancerformer inklusive HPV-associerade maligniteter, tunntarms- och tjocktarmscancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Fas I: Patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande HPV-associerade maligniteter eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 1).
• Fas II: Försökspersoner med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande checkpoint-refraktära HPV-relaterade maligniteter (Kohort 2), eller MSS tunntarm eller kolorektal cancer (Kohort 3).

• Kohort 2 inkluderar:

  • Livmoderhalscancer;
  • P16+ Orofaryngeal cancer;
  • Analcancer;
  • Vulva-, vaginal-, penis- och skivepitelcancer i ändtarmen;
  • Andra lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer (t. lunga, matstrupe) som är kända HPV+.
• Försökspersoner med MSS kolorektal eller tunntarmscancer måste ha fått två tidigare linjer av systemisk kemoterapi. Patienter med HPV-associerade maligniteter måste ha fått en tidigare linje av systemisk kemoterapi samt kontrollpunktsterapi om kontrollpunktsterapi är FDA-godkänd för den specifika tumörtypen (t.ex. HNSCC och PDL1+ livmoderhalscancer). Tidigare kontrollpunktsterapi behövs inte där kontrollpunktsterapi inte har godkänts av FDA för den specifika tumörtypen (t.ex. anal, vaginal, vulva, penis, PDL1-negativ livmoderhals). Undantag från ovanstående inkluderar deltagare som inte är berättigade att få ovanstående behandlingar eller som tackar nej till dessa standardbehandlingsalternativ efter att lämplig rådgivning har tillhandahållits.
• Deltagare med kontrollpunktsrefraktära HPV-relaterade maligniteter (kohort 2) måste ha utvecklats på tidigare anti-PD-1(L1)-behandling. -Deltagare i Cohort 1 och Cohort 3 kan vara checkpoint-naiva eller checkpoint-refraktära.
• Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
• Ålder >=18 år.
• ECOG-prestandastatus < 2

• Adekvat hematologisk funktion vid screening, enligt följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,5 x 10^9/L;
  • Hemoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplättar >= 100 000/mikroliter.

• Tillräcklig njur- och leverfunktion vid screening, enligt följande:

  • Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gaults ekvation) > 50 ml/min
  • Bilirubin 1,5 x ULN ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

om inte levermetastaser förekommer måste värdena vara 3 x ULN).

• Effekterna av immunterapierna på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom immunoterapeutiska medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda högeffektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) vid studiestarten och i 4 månader efter den sista bintrafusp alfa-dosen, 3 månader efter den sista entinostatdosen och 2 månader efter den sista NHS-IL12-dosen, beroende på vilket som inträffar senare. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagare som är serologiskt positiva för HIV, Hep B, Hep C är berättigade så länge som virusmängderna inte kan detekteras med kvantitativ PCR. HIV-positiva deltagare måste ha ett CD4-tal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före inskrivningen.
• Försökspersoner måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ beninriktad terapi) inom de senaste 28 dagarna före inskrivningen, förutom om utredaren har bedömt att alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter har försvunnit eller är av grad 1 svårighetsgrad och känner att deltagaren i övrigt är lämplig för inskrivning.
• Administrering av levande vaccin inom 30 dagar före inskrivning
• Större operation inom 28 dagar före inskrivningen (minimalt invasiva procedurer som diagnostiska biopsier är tillåtna).
• Känd aktiv hjärn- eller centrala nervsystemets metastaser (mindre än en månad efter definitiv strålbehandling eller operation), anfall som kräver antikonvulsiv behandling (

• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel med undantag av:

  • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller andra milda autoimmuna sjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling;
  • Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel;
• Patienter på systemisk intravenös eller oral kortikosteroidbehandling med undantag för hormonersättning eller fysiologiska doser av kortikosteroider (
• Försökspersoner med en historia av allvarliga interkurrenta kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärt- eller lungsjukdom, leversjukdom, blödningsdiates eller nyligen (inom 3 månader före inskrivning) kliniskt signifikanta blödningshändelser, eller annan sjukdom eller medicinskt tillstånd som utredaren anser vara högt. risk för läkemedelsbehandling. Obs: För deltagare som annars är berättigade att tilldelas enbart NHS-IL12 och entinostat (utan bintrafusp alfa, arm 3), är blödningsdiates eller nyligen genomförd blödning inte ett undantag.
• Patienter med tillstånd associerade med signifikant nekros av icke-tumörbärande vävnader: esofagus- eller gastroduodenalsår < 6 månader före inskrivning, organinfarkt < 6 månader före inskrivning, eller aktiv ischemisk tarmsjukdom.
• Förekomst av medicinskt signifikant tredje utrymmesvätska (symptomatisk perikardiell utgjutning, ascites eller pleurautgjutning som kräver upprepad paracentes).
• Historik av andra malignitet inom 3 år efter inskrivningen förutom följande: adekvat behandlad lokal hudcancer, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer eller annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet

som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. lågrisk kronisk lymfatisk leukemi (KLL)).

• Försökspersoner med en känd allvarlig överkänslighetsreaktion mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som något av studieläkemedlen (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) kommer att utvärderas av allergi-/immunologiteamet före registreringen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom dessa läkemedel inte har testats på gravida kvinnor och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa immunterapier, bör amning avbrytas om mamman behandlas enligt detta protokoll.