Une étude de phase I/II sur l'immunothérapie combinée pour les cancers avancés, y compris les tumeurs malignes associées au VPH, les cancers de l'intestin grêle et du côlon

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Phase I : Sujets atteints de tumeurs malignes associées au VPH localement avancées ou métastatiques confirmées cytologiquement ou histologiquement ou d'un cancer de l'intestin grêle ou colorectal MSS (cohorte 1).
• Phase II : Sujets atteints de tumeurs malignes associées au VPH localement avancées ou métastatiques réfractaires au point de contrôle confirmées cytologiquement ou histologiquement (cohorte 2), ou d'un cancer de l'intestin grêle ou colorectal MSS (cohorte 3).

• La cohorte 2 comprend :

  • Cancers du col de l'utérus ;
  • P16+ Cancers de l'oropharynx ;
  • cancers anaux;
  • Cancers rectaux de la vulve, du vagin, du pénis et des cellules squameuses ;
  • Autres tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (par ex. poumon, œsophage) qui sont connus HPV+.
• Les sujets atteints d'un cancer colorectal ou de l'intestin grêle MSS doivent avoir reçu au préalable deux lignes de chimiothérapie systémique. Les sujets atteints de tumeurs malignes associées au VPH doivent avoir reçu une ligne préalable de chimiothérapie systémique ainsi qu'une thérapie de point de contrôle si la thérapie de point de contrôle est approuvée par la FDA pour ce type de tumeur spécifique (par exemple, HNSCC et cancer du col de l'utérus PDL1 +). Une thérapie de point de contrôle préalable n'est pas nécessaire lorsque la thérapie de point de contrôle n'a pas été approuvée par la FDA pour ce type de tumeur spécifique (par exemple, anale, vaginale, vulvaire, pénienne, cervicale négative PDL1). Les exceptions à ce qui précède incluent les participants qui ne sont pas éligibles pour recevoir les thérapies ci-dessus ou qui refusent ces options de traitement standard après que des conseils appropriés ont été fournis.
• Les participants atteints de tumeurs malignes associées au VPH réfractaires au point de contrôle (cohorte 2) doivent avoir progressé avec un traitement anti-PD-1 (L1) antérieur. -Les participants de la cohorte 1 et de la cohorte 3 peuvent être naïfs aux points de contrôle ou réfractaires aux points de contrôle.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG < 2

• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, comme suit :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) >=1,5 x 10^9/L ;
  • Hémoglobine >= 9 g/dL ;
  • Plaquettes >= 100 000/microlitre.

• Fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage, comme suit :

  • Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault) > 50 mL/min
  • Bilirubine 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, les valeurs doivent être de 3 x LSN).

• Les effets des immunothérapies sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents immunothérapeutiques ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à l'entrée dans l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de bintrafusp alfa, 3 mois après la dernière dose d'entinostat et 2 mois après la dernière dose de NHS-IL12, selon la dernière éventualité. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants sérologiquement positifs pour le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C sont éligibles tant que les charges virales sont indétectables par PCR quantitative. Les participants séropositifs au VIH doivent avoir un nombre de CD4 >= 200 cellules par millimètre cube au moment de l'inscription, être sous traitement antirétroviral stable pendant au moins 4 semaines et n'avoir signalé aucune infection opportuniste ou maladie de Castleman dans les 12 mois précédant l'inscription.
• Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants ayant déjà reçu un médicament expérimental, une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée vers l'os) au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription, sauf si l'investigateur a évalué que toutes les toxicités résiduelles liées au traitement ont disparu ou sont au grade 1 et estimez que le participant convient par ailleurs à l'inscription.
• Administration du vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription (les procédures mini-invasives telles que les biopsies diagnostiques sont autorisées).
• Métastases actives connues au cerveau ou au système nerveux central (moins d'un mois avant la radiothérapie ou la chirurgie définitive), convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant (

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

  • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis, maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ou autres troubles auto-immuns légers ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
  • L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable ;
• Sujets sous corticothérapie systémique par voie intraveineuse ou orale, à l'exception d'un traitement hormonal substitutif ou de doses physiologiques de corticostéroïdes (
• - Sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques cliniquement significatifs récents (dans les 3 mois précédant l'inscription), ou une autre maladie ou condition médicale considérée par l'investigateur comme élevée risque pour le traitement médicamenteux expérimental. Remarque : Pour les participants autrement éligibles pour recevoir uniquement le NHS-IL12 et l'entinostat (sans bintrafusp alfa, bras 3), une diathèse hémorragique ou un saignement récent ne sera pas une exclusion.
• - Sujets présentant des affections associées à une nécrose importante des tissus non porteurs de tumeurs : ulcères œsophagiens ou gastroduodénaux < 6 mois avant l'inscription, infarctus d'organe < 6 mois avant l'inscription ou maladie intestinale ischémique active.
• Présence de liquide du troisième espace médicalement significatif (épanchement péricardique symptomatique, ascite ou épanchement pleural nécessitant des ponctions répétitives).
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau localisé traité de manière adéquate, carcinome du col de l'utérus in situ, cancer superficiel de la vessie ou autre tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate ou malignité

qui ne nécessite pas de traitement systémique actif (par ex. leucémie lymphoïde chronique (LLC) à faible risque).

• Les sujets présentant une réaction d'hypersensibilité grave connue à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'un des médicaments à l'étude (grade >/= 3 NCI-CTCAE v5) seront évalués par l'équipe d'allergie/immunologie avant l'inscription.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ces médicaments n'ont pas été testés chez les femmes enceintes et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ces immunothérapies, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.