Badanie I/II fazy dotyczące skojarzonej immunoterapii zaawansowanych nowotworów, w tym nowotworów związanych z zakażeniem HPV, raka jelita cienkiego i okrężnicy

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Faza I: Osoby z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem złośliwym związanym z HPV lub rakiem jelita cienkiego lub jelita grubego MSS (kohorta 1).
• Faza II: Osoby z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie, miejscowo zaawansowanym lub opornym na punkt kontrolny rakiem złośliwym związanym z HPV (kohorta 2) lub rakiem jelita cienkiego lub jelita grubego z MSS (kohorta 3).

• Kohorta 2 obejmuje:

  • raki szyjki macicy;
  • P16+ Raki jamy ustnej i gardła;
  • Raki odbytu;
  • Rak sromu, pochwy, prącia i płaskonabłonkowy odbytnicy;
  • Inne miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite (np. płuca, przełyk), które są znane jako HPV+.
• Osoby z rakiem jelita grubego lub jelita cienkiego MSS musiały otrzymać wcześniej dwie linie chemioterapii ogólnoustrojowej. Pacjenci z nowotworami złośliwymi związanymi z HPV muszą otrzymać wcześniej jedną linię ogólnoustrojowej chemioterapii, jak również terapię punktu kontrolnego, jeśli terapia punktu kontrolnego jest zatwierdzona przez FDA dla tego konkretnego typu nowotworu (np. HNSCC i rak szyjki macicy PDL1+). Wcześniejsza terapia punktami kontrolnymi nie jest potrzebna, jeśli terapia punktami kontrolnymi nie została zatwierdzona przez FDA dla tego konkretnego typu guza (np. odbytu, pochwy, sromu, prącia, szyjki macicy z ujemnym PDL1). Wyjątki od powyższego obejmują uczestników, którzy nie kwalifikują się do otrzymania powyższych terapii lub którzy odrzucą te standardowe opcje leczenia po udzieleniu odpowiedniego poradnictwa.
• Uczestnicy z nowotworami złośliwymi związanymi z HPV opornymi na punkt kontrolny (kohorta 2) musieli mieć progresję po wcześniejszej terapii anty-PD-1 (L1). - Uczestnicy Kohorty 1 i Kohorty 3 mogą być naiwni w punkcie kontrolnym lub oporni na punkt kontrolny.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.
• Wiek >=18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG < 2

• Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego, jak następuje:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1,5 x 10^9/l;
  • Hemoglobina >= 9 g/dl;
  • Płytki >= 100 000/mikrolitr.

• Odpowiednia czynność nerek i wątroby podczas badań przesiewowych, jak następuje:

  • Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) > 50 ml/min
  • Bilirubina 1,5 x ULN LUB u osób z zespołem Gilberta bilirubina całkowita
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)

chyba że obecne są przerzuty do wątroby, wówczas wartości muszą wynosić 3 x GGN).

• Wpływ immunoterapii na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki immunoterapeutyczne, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) wpisu do badania i przez 4 miesiące po ostatniej dawce bintrafusp alfa, 3 miesiące po ostatniej dawce entinostatu i 2 miesiące po ostatniej dawce NHS-IL12, w zależności od tego, co nastąpi później. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy serologicznie pozytywni w kierunku HIV, WZW typu B, WZW typu C kwalifikują się, o ile miano wirusa jest niewykrywalne metodą ilościowego PCR. Uczestnicy HIV-pozytywni muszą mieć liczbę CD4 >= 200 komórek na milimetr sześcienny w momencie włączenia, być na stabilnej terapii antyretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie i nie zgłaszać infekcji oportunistycznych ani choroby Castlemana w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i być chętne do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, u których wcześniej stosowano badany lek, chemioterapię, immunoterapię lub jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię (z wyjątkiem paliatywnej terapii ukierunkowanej na kości) w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem, chyba że badacz ocenił, że wszystkie pozostałe toksyczności związane z leczeniem ustąpiły lub mają stopień ciężkości 1 i uznają, że uczestnik jest poza tym odpowiedni do rejestracji.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem (dozwolone są procedury minimalnie inwazyjne, takie jak biopsje diagnostyczne).
• Znane czynne przerzuty do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (mniej niż miesiąc przed ostateczną radioterapią lub operacją), napady padaczkowe wymagające leczenia przeciwdrgawkowego (

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z wyjątkiem:

  • Cukrzyca typu I, egzema, bielactwo, łysienie, łuszczyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy lub inne łagodne choroby autoimmunologiczne niewymagające leczenia immunosupresyjnego;
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów w innych stanach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne);
• Pacjenci poddawani ogólnoustrojowej dożylnej lub doustnej terapii kortykosteroidami, z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej lub fizjologicznych dawek kortykosteroidów (
• Osoby z historią poważnych współistniejących chorób przewlekłych lub ostrych, takich jak choroba serca lub płuc, choroba wątroby, skaza krwotoczna lub niedawne (w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem) klinicznie istotne krwawienia lub inna choroba lub stan medyczny uznany przez Badacza za wysoki ryzyko eksperymentalnego leczenia farmakologicznego. Uwaga: W przypadku uczestników, którzy w inny sposób kwalifikują się do przydzielenia tylko NHS-IL12 i entinostatu (bez bintrafusp alfa, Ramię 3), skaza krwotoczna lub niedawne krwawienie nie będzie wykluczeniem.
• Pacjenci ze stanami związanymi ze znaczną martwicą tkanek nieniosących nowotworu: choroba wrzodowa przełyku lub żołądka i dwunastnicy < 6 miesięcy przed włączeniem, zawał narządu < 6 miesięcy przed włączeniem lub czynna choroba niedokrwienna jelit.
• Obecność istotnego medycznie płynu w trzeciej przestrzeni (objawowy wysięk osierdziowy, wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający powtarzanej paracentezy).
• Historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub inny miejscowy nowotwór złośliwy, który był odpowiednio leczony lub nowotwór złośliwy

która nie wymaga aktywnego leczenia ogólnoustrojowego (np. przewlekła białaczka limfocytowa niskiego ryzyka (CLL)).

• Osoby ze znaną ciężką reakcją nadwrażliwości na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do któregokolwiek z badanych leków (stopień >/= 3 NCI-CTCAE v5) zostaną ocenione przez zespół ds. alergologii/immunologii przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ te leki nie były testowane na kobietach w ciąży i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki tymi immunoterapiami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem.