Studie fáze I/II kombinované imunoterapie u pokročilých rakovin včetně malignit spojených s HPV, rakoviny tenkého střeva a tlustého střeva

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Fáze I: Subjekty s cytologicky nebo histologicky potvrzenými lokálně pokročilými nebo metastatickými malignitami spojenými s HPV nebo MSS tenkého střeva nebo kolorektálního karcinomu (Kohorta 1).
• Fáze II: Subjekty s cytologicky nebo histologicky potvrzenými lokálně pokročilými nebo metastatickými kontrolními body refrakterními malignitami spojenými s HPV (Kohorta 2) nebo MSS rakoviny tenkého střeva nebo kolorektálního karcinomu (Kohorta 3).

• Kohorta 2 zahrnuje:

  • rakoviny děložního čípku;
  • P16+ orofaryngeální rakoviny;
  • Anální rakoviny;
  • rakoviny vulvy, vaginy, penisu a spinocelulárního karcinomu rekta;
  • Jiné lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory (např. plíce, jícen), které jsou známé HPV+.
• Subjekty s MSS kolorektálním karcinomem nebo rakovinou tenkého střeva musely podstoupit dvě předchozí linie systémové chemoterapie. Subjekty s malignitami spojenými s HPV musely podstoupit jednu předchozí linii systémové chemoterapie a také kontrolní terapii, pokud je terapie kontrolním bodem schválena FDA pro tento konkrétní typ nádoru (např. HNSCC a PDL1+ rakovina děložního čípku). Předchozí terapie kontrolním bodem není nutná, pokud terapie kontrolním bodem nebyla schválena FDA pro tento konkrétní typ nádoru (např. anální, vaginální, vulvální, penilní, PDL1 negativní cervikální). Výjimky z výše uvedeného zahrnují účastníky, kteří nemají nárok na výše uvedené terapie nebo kteří odmítají tyto standardní léčebné možnosti poté, co jim bylo poskytnuto příslušné poradenství.
• Účastníci s malignitami asociovanými s HPV refrakterními na kontrolní bod (Kohorta 2) museli po předchozí léčbě anti PD-1(L1) progredovat. -Účastníci v kohortě 1 a kohortě 3 mohou být kontrolní bod naivní nebo kontrolní bod refrakterní.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Věk >=18 let.
• Stav výkonu ECOG < 2

• Přiměřená hematologická funkce při screeningu, a to následovně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,5 x 10^9/l;
  • Hemoglobin >= 9 g/dl;
  • Krevní destičky >= 100 000/mikrolitr.

• Přiměřená funkce ledvin a jater při screeningu, a to následovně:

  • Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) > 50 ml/min
  • Bilirubin 1,5 x ULN OR u subjektů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, pak hodnoty musí být 3 x ULN).

• Účinky imunoterapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že imunoterapeutická činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) při vstupu do studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce bintrafuspu alfa, 3 měsíce po poslední dávce entinostatu a 2 měsíce po poslední dávce NHS-IL12, podle toho, co nastane později. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastníci sérologicky pozitivní na HIV, Hep B, Hep C jsou způsobilí, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR. HIV pozitivní účastníci musí mít při zápisu počet CD4 >= 200 buněk na krychlový milimetr, být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů a během 12 měsíců před zařazením se u nich nevyskytují žádné oportunní infekce nebo Castlemanova choroba.
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci s předchozím hodnoceným lékem, chemoterapií, imunoterapií nebo jakoukoli předchozí radioterapií (s výjimkou paliativní terapie zaměřené na kosti) během posledních 28 dnů před zařazením, kromě případů, kdy zkoušející vyhodnotil, že všechny zbytkové toxicity související s léčbou vymizely nebo jsou na stupni závažnosti 1 a pocit, že účastník je jinak vhodný pro zápis.
• Aplikace živé vakcíny do 30 dnů před zápisem
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením do studie (minimálně invazivní postupy, jako jsou diagnostické biopsie, jsou povoleny).
• Známé aktivní metastázy do mozku nebo centrálního nervového systému (méně než měsíc od definitivní radioterapie nebo chirurgického zákroku), záchvaty vyžadující antikonvulzivní léčbu (

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky, s výjimkou:

  • Diabetes typu I, ekzém, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nebo jiné mírné autoimunitní poruchy nevyžadující imunosupresivní léčbu;
  • Je přijatelné podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační);
• Subjekty na systémové intravenózní nebo perorální léčbě kortikosteroidy s výjimkou hormonální substituce nebo fyziologických dávek kortikosteroidů (
• Subjekty s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné (během 3 měsíců před zařazením) klinicky významné krvácivé příhody nebo jiné onemocnění nebo zdravotní stav, který zkoušející považuje za vysoký riziko pro výzkumnou léčbu drogami. Poznámka: Pro účastníky, kteří by jinak byli způsobilí k tomu, aby dostávali pouze NHS-IL12 a entinostat (bez bintrafuspu alfa, rameno 3), nebude krvácivá diatéza nebo nedávné krvácení vyloučeno.
• Subjekty se stavy spojenými s významnou nekrózou tkání nenesoucích nádor: jícnové nebo gastroduodenální vředy < 6 měsíců před zařazením, orgánový infarkt < 6 měsíců před zařazením nebo aktivní ischemická choroba střev.
• Přítomnost lékařsky významné tekutiny třetího prostoru (symptomatický perikardiální výpotek, ascites nebo pleurální výpotek vyžadující opakovanou paracentézu).
• Anamnéza druhé malignity do 3 let od zařazení, s výjimkou následujících: adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, povrchová rakovina močového měchýře nebo jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena nebo malignita

která nevyžaduje aktivní systémovou léčbu (např. nízkoriziková chronická lymfocytární leukémie (CLL)).

• Subjekty se známou závažnou hypersenzitivní reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako kterékoli ze studovaných léků (stupeň >/= 3 NCI-CTCAE v5) budou před zařazením hodnoceny alergologickým/imunologickým týmem.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože tyto léky nebyly testovány u těhotných žen a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito imunoterapiemi, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.