乳癌脳転移を有する被験者におけるオラパリブに続くデュルバルマブおよび医師の選択による全身療法による定位放射線手術の研究 (SOLARA)

包含基準:

1. -登録前に、書面によるインフォームドコンセントと個人の健康情報の公開に関するHIPAA承認を提供することができ、喜んで提供します。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
2. -被験者は、AJCC第8版に従って組織学的に乳がんの診断を確認しています（トリプルネガティブ[任意のBRCAステータス]、または生殖細胞系または体細胞BRCA変異を伴うHER2ネガティブ）。
3. -被験者はMRIによる新しい脳転移の診断を受けており、定位放射線手術（SRS）を受ける計画があります（総脳転移量が15cc以下の未治療の転移が最大10個、最大寸法が5mmを超える転移が少なくとも1個）。 決定的なSRSのために計画された他の無傷の転移が少なくとも1つ存在する場合、患者は最近の開頭術および転移/転移の切除を​​受けていることが許可されています。 以前に治療された脳転移が安定しており、追加の治療が計画されていない限り、患者は以前にSRSを患っていた可能性があります。 以前に SRS で治療した病変の再照射は許可されていません。 個別の硬膜病変が許可されます。
4. 被験者は頭蓋外転移性疾患の他の部位を持っている可能性があります（差し迫った内臓危機の兆候がない限り、安定している必要はありません）。
5. 被験者は、DDR阻害剤（PARP阻害剤）と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ以外の以前の全身療法を受けていた可能性があります（つまり、同時免疫チェックポイント阻害剤なしの以前のPARP阻害剤、または同時並行PARP阻害剤なしの以前の免疫チェックポイント阻害剤は許可されます）。
6. -被験者は、登録前の28日以内にEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜2を持っています。
7. 体重 > 30 kg (デュルバルマブ単剤療法またはデュルバルマブ併用の場合)。
8. -対象の平均余命は16週間を超えています。
9. -同意時の年齢が18歳以上。
10. -以前のがん治療は、治療の少なくとも7日前に完了する必要があり、被験者は、レジメンのすべての可逆的な急性毒性効果（脱毛症以外）からグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。
11. -被験者は、該当する場合、相関研究活動のために血液および組織サンプルを提供する意思があり、提供することができます。

12. 患者は、下の表で定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • 血小板≧100×109/L
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 10 g/dL で、過去 28 日間に輸血を受けていない
    • -計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 51 mL/分
    • -ビリルビン≤1.5×正常の制度上限（ULN）
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））≤2.5×ULN（肝転移が存在しない場合、その場合は≤5xULNでなければならない）
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 × ULN 肝転移が存在する場合を除き、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない
    • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)
    • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN;ワルファリンを服用している患者は、この研究に参加できます。ただし、最初の 1 か月間は少なくとも週 1 回、INR が安定している場合は月 1 回、INR を注意深く監視することをお勧めします。

13. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：研究治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された.閉経後は次のように定義されます：

    • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
    • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
    • 最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
    • -最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発閉経
    • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
14. 出産の可能性のある女性患者は、異性愛行為を控えるか、プロトコルに記載されているように、インフォームドコンセントの時点から治療中止後3か月まで、2つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。
15. 男性患者は、治療中および治療中止後3か月間、異性愛行為を控えるか、コンドームを使用する意思がある必要があります。 詳細については、プロトコルを参照してください。
16. -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力。
17. 特定の治験薬について製薬会社によって指定された、および/または疾患状態などを指定するために必要なその他の選択基準。

除外基準:

1. 対象はびまん性の症候性軟髄膜癌腫症の証拠を持っています。
2. -被験者には、10個を超える未治療の脳転移または総体積が15ccを超える転移があります。
3. -被験者には、1週間以内に直ちに外科的切除が必要な症候性脳転移があります。
4. 被験者は頭蓋内出血の証拠、または切迫したヘルニアの徴候を持っています。
5. -被験者は以前に全脳放射線療法を受けていました。 以前に治療された病変が安定しており、さらなる治療が計画されていない限り、脳転移への以前のSRSは許可されます。
6. -被験者は、緩和的でない限り、研究開始から3週間以内に以前に頭蓋外放射線療法を受けていました。
7. 被験者は差し迫った内臓危機の兆候を示しています。
8. 被験者は重度の脳損傷の病歴があります。
9. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与の7日前まで。 十分なウォッシュアウト時間が発生しなかった場合 (以前の抗がん療法の 5 半減期と定義)、治験依頼者と治験責任医師の合意により、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。 がん以外の症状に対するホルモン療法の併用は許容されます。
10. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の被験者、またはMDS / AMLを示唆する特徴を持つ被験者
11. -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、QTcF延長> 470ミリ秒、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
12. -被験者は、4週間以上持続し、最新の治療に関連した以前の化学療法により、既知のグレード3または4の貧血、好中球減少症、または血小板減少症を患っていました。
13. 被験者は間質性肺疾患の病歴があります。
14. -被験者は原発性免疫不全の診断を受けています。
15. -被験者はコロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチン）を4週間以内に受けてはなりません 研究療法を開始する前。
16. 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。
17. -被験者は妊娠中または授乳中です（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）.
18. -被験者は、連続したMRIまたはCT評価の対象ではありません。
19. -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある被験者。
20. -経口投与された薬を飲み込むことができない被験者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
21. 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
22. 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
23. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
24. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。 注: サブスタディに同意した被験者は、セクション 3.1 に記載されているすべての適格基準を満たしている場合、一次治療試験に登録できます。
25. -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。 注: サブスタディに同意した被験者は、セクション 3.1 に記載されているすべての適格基準を満たしている場合、一次治療試験に登録できます。

26. -脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。

    • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験依頼者治験責任医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
    • デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験依頼者である治験責任医師と相談した後にのみ含めることができます。
27. -骨髄の30％を超える放射線療法による治療、または治験薬の初回投与から4週間以内の広範囲の放射線照射。
28. -治験薬（IP）の最初の投与前の28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師によって定義されたもの）。 注: 脳転移の切除および緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。

29. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去 5 年間に活動性疾患のない患者を含めることができますが、それは治験依頼者である治験責任医師と相談した後に限られます
    • 食事のみで管理されているセリアック病患者
30. 進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、心筋梗塞、制御されていない大発作障害を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、 -不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、または精神疾患/社会的状況により、研究要件の順守が制限され、AEの発生リスクが大幅に増加するか、患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力が損なわれます。

31. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の潜在的リスクが低い悪性腫瘍。
    • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
    • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。

32. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）。
    • プレドニゾンまたはその同等物が 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド。
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
    • プロトコルに従って SRS による浮腫の治療に使用されるステロイド。
33. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
34. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
35. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床試験における以前の無作為化または治療。

36. -以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4を受けた患者：

    • -以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。
    • 以前の免疫療法を受けている間のすべてのAEは、この研究のスクリーニングの前に完全に解消またはベースラインまで解消されている必要があります。
    • -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたはあらゆるグレードの免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: グレード 2 以下の内分泌系 AE の患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性であれば、登録が許可されます。
    • -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていません。

37. -全身の抗菌、抗真菌、または抗ウイルス療法を必要とする臨床的に重大な急性感染症。

    • 結核（病歴、身体診察、X線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、
    • B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）結果）、
    • C型肝炎、または
    • ヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。

注:過去または解決済みの HBV 感染症 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の欠如として定義) の患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 -ウイルス量を制御するための適切な抗ウイルス療法を受けているHIV / AIDSの被験者は、安定していて、治験薬の初回投与前に4週間以上治療を受けている場合に許可されます。 ウイルス量が制御されたウイルス性肝炎の被験者は、抑制抗ウイルス療法を受けている間は許可されます。 テストは必要ありません。

外科サブスタディの適格基準

包含基準

脳転移の外科的切除が予定されている被験者は、次の基準を満たさなければなりません。

1. 被験者は脳転移の外科的切除が計画されています。 注: 1 週間以内に外科的切除を必要とする急性症候性の脳転移を有する被験者は、サブスタディの対象外です。
2. -被験者は上記の選択基準＃1、2、4、6、8-16を満たしています。

除外基準

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、外科的サブスタディに参加できない場合があります。

1. -被験者は、1週間以内に外科的切除を必要とする急性症候性の脳転移を持っています。
2. 被験者は上記セクションの基準 #1、2、4、7-17、20-25、27-28、30、33-34 を満たしています。