在患有乳腺癌脑转移的受试者中使用奥拉帕尼进行立体定向放射外科治疗，然后使用 Durvalumab 和医生选择的全身治疗的研究 (SOLARA)

纳入标准：

1. 能够并愿意提供书面知情同意书和 HIPAA 授权，以便在注册前发布个人健康信息。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
2. 根据 AJCC 第 8 版，受试者具有经组织学证实的乳腺癌诊断（三阴性 [任何 BRCA 状态]，或 HER2 阴性伴种系或体细胞 BRCA 突变）。
3. 受试者通过 MRI 诊断为新的脑转移，并计划进行立体定向放射外科 (SRS)（最多 10 个未治疗的转移灶，总脑转移体积≤15cc，至少 1 个转移灶的最大尺寸 > 5mm）。 如果存在计划用于确定性 SRS 的至少 1 个其他完整转移灶，则允许患者接受近期开颅手术和转移灶/转移灶切除术。 只要之前接受过治疗的脑转移瘤稳定并且不计划进行额外治疗，患者就可能之前接受过 SRS。 不允许对以前用 SRS 治疗过的病灶进行再照射。 允许有离散的硬脑膜损伤。
4. 受试者可能有其他部位的颅外转移性疾病（不需要稳定，只要没有即将发生内脏危象的迹象）。
5. 除了组合 DDR 抑制剂（PARP 抑制剂）和免疫检查点抑制剂（即既往 PARP 抑制剂没有并发免疫检查点抑制剂，或既往免疫检查点抑制剂没有并发 PARP 抑制剂，受试者可能接受过既往全身治疗）。
6. 受试者在注册前 28 天内的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
7. 体重 >30 kg（对于 durvalumab 单一疗法或 durvalumab 联合疗法）。
8. 受试者的预期寿命 > 16 周。
9. 同意时年龄 ≥ 18 岁。
10. 先前的癌症治疗必须在治疗前至少 7 天完成，并且受试者必须已从该方案的所有可逆急性毒性作用（脱发除外）中恢复至 ≤ 1 级或基线。
11. 受试者愿意并能够为相关研究活动提供血液和组织样本（如适用）。

12. 患者必须在接受下表定义的研究治疗药物前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

    • 血小板≥100×109/L
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 10 g/dL，过去 28 天内没有输血
    • 计算的肌酐清除率 ≥ 51 mL/min
    • 胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）≤ 2.5 × ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5x ULN
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)） 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN 除非存在肝转移，在这种情况下，它们必须 ≤ 5x ULN
    • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)
    • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN；服用华法林的患者可以参加本研究；但是，建议在第一个月至少每周一次仔细监测 INR，如果 INR 稳定，则每月监测一次。

13. 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。绝经后定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
    • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
    • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
    • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
14. 有生育能力的女性患者必须愿意放弃异性性行为或使用方案中描述的从知情同意时到治疗停止后 3 个月的 2 种高效避孕方法。
15. 男性患者必须愿意在治疗期间和治疗停止后 3 个月内戒除异性性行为或使用避孕套。 有关其他信息，请参阅协议。
16. 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。
17. 药物制造商为特定研究药物指定的其他纳入标准，和/或需要指定疾病状态等。

排除标准：

1. 受试者有弥漫性症状性软脑膜癌病的证据。
2. 受试者有超过 10 个未经治疗的脑转移瘤或总体积 > 15cc 的转移瘤。
3. 受试者有症状性脑转移，需要在 1 周内立即手术切除。
4. 受试者有颅内出血的证据或即将发生脑疝的迹象。
5. 受试者之前接受过全脑放射治疗。 只要先前治疗过的病灶稳定并且不计划进一步治疗，就允许对脑转移进行先前的 SRS。
6. 除非姑息治疗，否则受试者在研究开始后 3 周内接受过颅外放射治疗。
7. 对象有即将发生内脏危机的迹象。
8. 受试者有严重脑损伤史。
9. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）在研究药物首次给药前 ≤ 7 天。 如果没有足够的洗脱时间（定义为先前抗癌治疗的 5 个半衰期），则需要更长的洗脱期，经申办者-研究者和现场研究者同意。 对于非癌症相关病症，同时使用激素疗法是可以接受的。
10. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病或具有提示 MDS/AML 特征的受试者
11. 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 > 470 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者.
12. 由于之前的化疗持续> 4 周并且与最近的治疗相关，受试者患有任何已知的 3 级或 4 级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症。
13. 受试者有间质性肺病史。
14. 受试者被诊断为原发性免疫缺陷。
15. 受试者不得在开始研究治疗前 4 周内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
16. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
17. 受试者怀孕或哺乳（注意：当母亲在研究中接受治疗时，不能储存母乳以备将来使用）。
18. 受试者不符合顺序 MRI 或 CT 评估的条件。
19. 患有脊髓压迫症的受试者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有证据表明疾病在临床上稳定了 28 天。
20. 无法吞咽口服药物的受试者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
21. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
22. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
23. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
24. 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。 注：同意子研究的受试者如果符合第 3.1 节中概述的所有资格标准，则可以参加主要治疗研究。
25. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。 注：同意子研究的受试者如果符合第 3.1 节中概述的所有资格标准，则可以参加主要治疗研究。

26. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级。

    • 与申办者-研究者协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
    • 只有在与申办者-研究者协商后，才可以纳入不可逆毒性不会因使用 durvalumab 治疗而加剧的合理预期的患者。
27. 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
28. 在研究产品 (IP) 首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注: 为姑息性意图切除脑转移和孤立病变的局部手术是可以接受的。

29. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与申办者-研究者协商后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
30. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意的能力。

31. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。

32. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
    • 根据协议，类固醇用于治疗 SRS 引起的水肿。
33. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
34. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
35. 先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。

36. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

    • 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。
    • 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线。
    • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。 注：内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果在适当的替代疗法中稳定维持并且无症状，则允许入组。
    • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量。

37. 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的急性感染，包括：

    • 结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测），
    • 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果），
    • 丙型肝炎，或
    • 人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。

注意：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 如果 HIV/AIDS 患者病情稳定并且在研究药物首次给药前已接受治疗 ≥ 4 周，则接受足够的抗病毒治疗以控制病毒载量的 HIV/AIDS 受试者将被允许入组。 病毒载量受控的病毒性肝炎受试者将被允许接受抑制性抗病毒治疗。 不需要测试。

外科子研究的资格标准

纳入标准

计划进行脑转移手术切除的受试者必须符合以下标准：

1. 对象计划对其脑转移瘤进行手术切除。 注意：需要在 1 周内进行手术切除的急性症状性脑转移的受试者不符合子研究的条件。
2. 受试者符合上述纳入标准 #1、2、4、6、8-16。1 有生育能力的女性患者和男性患者必须愿意按照方案中的描述放弃异性性交或使用避孕措施。

排除标准

符合以下任何标准的受试者不得参加手术子研究：

1. 受试者有急性症状性脑转移，需要在 1 周内进行手术切除。
2. 受试者符合上述部分的标准#1、2、4、7-17、20-25、27-28、30、33-34。