Studie av stereootaktisk strålkirurgi med Olaparib följt av Durvalumab och Physician's Choice systemisk terapi hos patienter med bröstcancer Hjärnmetastaser (SOLARA)

Inklusionskriterier:

1. Kan och är villig att tillhandahålla skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation innan registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Försökspersonen har histologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer enligt AJCC 8:e upplagan (trippelnegativ [någon BRCA-status] eller HER2-negativ med könsceller eller somatisk BRCA-mutation).
3. Försökspersonen har diagnosen ny hjärnmetastas genom MRT, med en plan att genomgå stereotaktisk strålkirurgi (SRS) (upp till 10 obehandlade metastaser med total hjärnmetastasvolym på ≤15cc, och minst 1 metastas med maximal dimension > 5 mm). Patienter tillåts nyligen ha genomgått kraniotomi och resektion av metastaser/metastaser om minst 1 annan intakt metastasering planerad för definitiv SRS föreligger. Patienter kan ha haft tidigare SRS så länge de tidigare behandlade hjärnmetastaserna är stabila och inte planerade för ytterligare behandling. Återbestrålning av en lesion som tidigare behandlats med SRS är inte tillåten. Diskreta duralskador är tillåtna.
4. Personen kan ha andra ställen för extrakraniell metastatisk sjukdom (behöver inte vara stabil så länge som inga tecken på överhängande visceral kris).
5. Försökspersoner kan ha tidigare haft annan systemisk behandling än kombinationen DDR-hämmare (PARP-hämmare) och immunkontrollpunktshämmare (dvs tidigare PARP-hämmare utan samtidig immunkontrollpunktshämmare eller tidigare immunkontrollpunktshämmare utan samtidig PARP-hämmare är tillåtna).
6. Försökspersonen har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 inom 28 dagar före registrering.
7. Kroppsvikt >30 kg (för durvalumab monoterapi eller durvalumab kombination).
8. Försökspersonen har en förväntad livslängd > 16 veckor.
9. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
10. Tidigare cancerbehandling måste avslutas minst 7 dagar före behandling och patienten måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till grad ≤ 1 eller baslinje.
11. Försökspersonen är villig och kan tillhandahålla blod- och vävnadsprover för korrelativa forskningsaktiviteter, om tillämpligt.

12. Patienterna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen i tabellen nedan:

    • Blodplättar ≥100 x 109/L
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
    • Beräknat kreatininclearance ≥ 51 ml/min
    • Bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN om inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT)) Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN såvida inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall måste de vara ≤ 5x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)
    • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Patienter som tar warfarin kan delta i denna studie; det rekommenderas dock att INR övervakas noggrant minst en gång i veckan under den första månaden, sedan varje månad om INR är stabilt.

13. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling på dag 1. Postmenopausal definieras som:

    • Amenorré i 1 år eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1-års intervall sedan senaste mens
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder enligt beskrivningen i protokollet från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling.
15. Manliga patienter måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter avslutad behandling. Se protokollet för ytterligare information.
16. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.
17. Andra inklusionskriterier som specificeras av läkemedelstillverkaren för specifika prövningsläkemedel och/eller krävs för att specificera sjukdomsstatus etc.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen har bevis på diffus symtomatisk leptomeningeal karcinomatos.
2. Patienten har mer än 10 obehandlade hjärnmetastaser eller metastaser med total volym > 15cc.
3. Patienten har symtomatiska hjärnmetastaser som kräver omedelbar kirurgisk resektion inom 1 vecka.
4. Försökspersonen har tecken på intrakraniell blödning eller tecken på förestående bråck.
5. Personen har tidigare genomgått strålbehandling av hela hjärnan. Före SRS till hjärnmetastaser är tillåtet så länge som tidigare behandlade lesioner är stabila och inte planerade för ytterligare terapi.
6. Försökspersonen har tidigare genomgått extrakraniell strålbehandling inom 3 veckor efter att studien påbörjats om inte palliativ.
7. Ämnet har tecken på överhängande visceral kris.
8. Försökspersonen har en historia av allvarlig hjärnskada.
9. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤ 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat (definierad som 5 halveringstider för den tidigare anticancerterapin), kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan sponsor-utredaren och platsutredaren. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd är acceptabelt.
10. Person med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML
11. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, QTcF-förlängning > 470 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
12. Försökspersonen har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
13. Personen har en historia av interstitiell lungsjukdom.
14. Personen har diagnosen primär immunbrist.
15. Försökspersonen får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan studieterapin påbörjades.
16. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
17. Försökspersonen är gravid eller ammar (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
18. Försökspersonen är inte kvalificerad för sekventiell MR- eller CT-utvärdering.
19. Patient med ryggmärgskompression om inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
20. Försöksperson oförmögen att svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen.
21. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
22. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
23. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
24. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna. OBS: Försökspersoner som samtyckte till delstudien kan anmäla sig till den primära terapeutiska studien om de uppfyller alla behörighetskriterier som beskrivs i avsnitt 3.1.
25. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie. OBS: Försökspersoner som samtyckte till delstudien kan anmäla sig till den primära terapeutiska studien om de uppfyller alla behörighetskriterier som beskrivs i avsnitt 3.1.

26. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

    • Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med sponsor-utredaren.
    • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab kan endast inkluderas efter samråd med sponsor-utredaren.
27. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
28. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukten (IP). OBS: Resektion av hjärnmetastaser och lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabelt.

29. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med sponsor-utredaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
30. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, hjärtinfarkt, okontrollerad, allvarlig sjukdom instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

31. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall.
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.

32. Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
    • Steroider som används för att behandla ödem från SRS enligt protokoll.
33. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
34. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
35. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab, oavsett behandlingsarmstilldelning.

36. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
    • Får inte ha upplevt en ≥ Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. OBS: Patienter med endokrina biverkningar av ≤ grad 2 tillåts att registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
    • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.

37. Kliniskt signifikant akut infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inklusive:

    • tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis),
    • hepatit B (känd positiv HBV ytantigen (HBsAg) resultat),
    • hepatit C, eller
    • humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar).

OBS: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi för att kontrollera virusmängden skulle tillåtas om de är stabila och har varit på behandling i ≥ 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Patienter med viral hepatit med kontrollerad virusmängd skulle tillåtas under suppressiv antiviral terapi. Testning krävs inte.

Behörighetskriterier för kirurgisk delstudie

Inklusionskriterier

Försökspersoner som är planerade för kirurgisk resektion av deras hjärnmetastaser måste uppfylla följande kriterier:

1. Försökspersonen är planerad för kirurgisk resektion av deras hjärnmetastaser. OBS: försökspersoner med akut symtomatisk hjärnmetastaser som kräver kirurgisk resektion inom 1 vecka är inte berättigade till delstudien.
2. Försökspersonen uppfyller inklusionskriterierna #1, 2, 4, 6, 8-16 ovan.1 Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter måste vara villiga att avstå från heterosexuellt samlag eller använda preventivmedel enligt beskrivningen i protokollet.

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i den kirurgiska delstudien:

1. Patienten har akut symtomatisk hjärnmetastaser som kräver kirurgisk resektion inom 1 vecka.
2. Ämnet uppfyller kriterierna #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 ovan från avsnittet.