Studie van stereotactische radiochirurgie met olaparib gevolgd door durvalumab en Physician's Choice systemische therapie bij proefpersonen met hersenmetastasen van borstkanker (SOLARA)

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie te geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Proefpersoon heeft histologisch bevestigde diagnose van borstkanker volgens AJCC 8e editie (drievoudig negatief [elke BRCA-status], of HER2-negatief met kiembaan- of somatische BRCA-mutatie).
3. Proefpersoon heeft de diagnose nieuwe hersenmetastasen door middel van MRI, met het plan om stereotactische radiochirurgie (SRS) te ondergaan (tot 10 onbehandelde metastasen met een totaal hersenmetastasenvolume van ≤15cc, en ten minste 1 metastase met een maximale afmeting > 5 mm). Patiënten mogen recente craniotomie en resectie van metastase(n) hebben ondergaan als er ten minste 1 andere intacte metastase aanwezig is die gepland is voor definitieve SRS. Patiënten kunnen eerder SRS hebben gehad zolang de eerder behandelde hersenmetastasen stabiel zijn en er geen aanvullende therapie gepland is. Herbestraling van een eerder met SRS behandelde laesie is niet toegestaan. Discrete durale laesies zijn toegestaan.
4. Proefpersoon kan andere plaatsen van extracraniële metastatische ziekte hebben (hoeft niet stabiel te zijn, zolang er geen tekenen zijn van een dreigende viscerale crisis).
5. Proefpersonen kunnen eerder een andere systemische therapie hebben gehad dan een combinatie van DDR-remmer (PARP-remmer) en immuuncheckpointremmer (d.w.z. eerdere PARP-remmer zonder gelijktijdige immuuncheckpointremmer of eerdere immuuncheckpointremmer zonder gelijktijdige PARP-remmer zijn toegestaan).
6. Proefpersoon heeft prestatiestatus 0-2 van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
7. Lichaamsgewicht >30 kg (voor durvalumab monotherapie of durvalumab combinatie).
8. Proefpersoon heeft levensverwachting > 16 weken.
9. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
10. Voorafgaande kankerbehandeling moet ten minste 7 dagen vóór de behandeling zijn voltooid en de proefpersoon moet hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot graad ≤ 1 of baseline.
11. Proefpersoon is bereid en in staat bloed- en weefselmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksactiviteiten, indien van toepassing.

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel:

    • Bloedplaatjes ≥100 x 109/L
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 10 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    • Berekende creatinineklaring ≥ 51 ml/min
    • Bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x ULN moeten zijn
    • Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x ULN moeten zijn
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Patiënten die warfarine gebruiken, kunnen aan dit onderzoek deelnemen; het wordt echter aanbevolen om de INR gedurende de eerste maand ten minste één keer per week zorgvuldig te controleren, daarna maandelijks als de INR stabiel is.

13. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van > 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na stopzetting van de behandeling bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in het protocol.
15. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Zie het protocol voor meer informatie.
16. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.
17. Andere opnamecriteria zoals gespecificeerd door de geneesmiddelenfabrikant voor specifieke onderzoeksgeneesmiddelen, en/of vereist om de ziektestatus enz. te specificeren.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon heeft aanwijzingen voor diffuse symptomatische leptomeningeale carcinomatose.
2. Proefpersoon heeft meer dan 10 onbehandelde hersenmetastasen of metastasen met een totaal volume > 15cc.
3. Proefpersoon heeft symptomatische hersenmetastasen die onmiddellijke chirurgische resectie binnen 1 week vereisen.
4. Proefpersoon heeft tekenen van intracraniële bloeding of tekenen van dreigende hernia.
5. Proefpersoon heeft eerder bestralingstherapie van de gehele hersenen gehad. Voorafgaande SRS voor hersenmetastasen is toegestaan ​​zolang eerder behandelde laesies stabiel zijn en er geen verdere therapie gepland is.
6. Proefpersoon heeft eerder extracraniële radiotherapie gehad binnen 3 weken na aanvang van de studie, tenzij palliatief.
7. Onderwerp vertoont tekenen van dreigende viscerale crisis.
8. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van ernstig hersenletsel.
9. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden (gedefinieerd als 5 halfwaardetijden voor de eerdere antikankertherapie), is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door de sponsor-onderzoeker en de locatie-onderzoeker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen is acceptabel.
10. Proefpersoon met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
11. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging > 470 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
12. Proefpersoon heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling.
13. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
14. Proefpersoon heeft een diagnose van primaire immunodeficiëntie.
15. De proefpersoon mag geen koloniestimulerende factoren hebben gekregen (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie.
16. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
17. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding (OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
18. Proefpersoon komt niet in aanmerking voor sequentiële MRI- of CT-evaluaties.
19. Proefpersoon met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat hij hiervoor een definitieve behandeling heeft gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
20. Proefpersoon kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
21. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
22. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
23. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
24. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken. OPMERKING: Proefpersonen die hebben ingestemd met het subonderzoek kunnen zich inschrijven voor het primaire therapeutische onderzoek als ze voldoen aan alle geschiktheidscriteria die worden beschreven in paragraaf 3.1.
25. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie. OPMERKING: Proefpersonen die hebben ingestemd met het subonderzoek kunnen zich inschrijven voor het primaire therapeutische onderzoek als ze voldoen aan alle geschiktheidscriteria die worden beschreven in paragraaf 3.1.

26. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

    • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de sponsor-onderzoeker.
    • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de sponsor-onderzoeker.
27. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
28. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct (IP). OPMERKING: Resectie van hersenmetastasen en lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.

29. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de laatste 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de sponsor-onderzoeker
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
30. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

31. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling.
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.

32. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
    • Steroïden gebruikt om oedeem van SRS volgens protocol te behandelen.
33. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
34. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
35. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

36. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen:

    • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
    • Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
    • Mag geen ≥ Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤ Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.
    • Mag geen andere immunosuppressie dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.

37. Klinisch significante acute infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist, waaronder:

    • tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk),
    • hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat),
    • hepatitis C, of
    • humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen).

OPMERKING: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Personen met hiv/aids die adequate antivirale therapie krijgen om de virale last onder controle te houden, zijn toegestaan ​​als ze stabiel zijn en ≥ 4 weken voor de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel onder behandeling zijn geweest. Proefpersonen met virale hepatitis met gecontroleerde virale belasting zouden worden toegestaan ​​tijdens onderdrukkende antivirale therapie. Testen niet nodig.

Geschiktheidscriteria voor chirurgische substudie

Inclusiecriteria

Proefpersonen die een chirurgische resectie van hun hersenmetastase gepland hebben, moeten aan de volgende criteria voldoen:

1. Onderwerp is gepland voor chirurgische resectie van hun hersenmetastase. LET OP: proefpersonen met acuut symptomatische hersenmetastasen die binnen 1 week operatief moeten worden verwijderd, komen niet in aanmerking voor het deelonderzoek.
2. Proefpersoon voldoet aan inclusiecriteria #1, 2, 4, 6, 8-16 hierboven.1 Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten bereid zijn af te zien van heteroseksuele gemeenschap of anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan de chirurgische substudie:

1. Proefpersoon heeft acuut symptomatische hersenmetastasen die binnen 1 week chirurgische resectie vereisen.
2. Onderwerp voldoet aan criteria #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 hierboven uit sectie.