Studio della radiochirurgia stereotassica con olaparib seguito da durvalumab e terapia sistemica scelta dal medico in soggetti con metastasi cerebrali da cancro al seno (SOLARA)

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. - Il soggetto ha una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario secondo AJCC 8a edizione (triplo negativo [qualsiasi stato BRCA] o HER2-negativo con mutazione BRCA germinale o somatica).
3. Il soggetto ha una diagnosi di nuove metastasi cerebrali mediante risonanza magnetica, con un piano per sottoporsi a radiochirurgia stereotassica (SRS) (fino a 10 metastasi non trattate con volume totale delle metastasi cerebrali di ≤15cc e almeno 1 metastasi con dimensione massima> 5 mm). I pazienti possono essere sottoposti a craniotomia recente e resezione di metastasi/metastasi se è presente almeno un'altra metastasi intatta pianificata per SRS definitiva. I pazienti possono aver avuto una SRS precedente fintanto che le metastasi cerebrali trattate in precedenza sono stabili e non è pianificata una terapia aggiuntiva. Non è consentita la re-irradiazione di una lesione precedentemente trattata con SRS. Sono ammesse lesioni durali discrete.
4. Il soggetto può avere altri siti di malattia metastatica extracranica (non è necessario che sia stabile, a condizione che non vi siano segni di crisi viscerale imminente).
5. I soggetti possono aver ricevuto una precedente terapia sistemica diversa dalla combinazione di inibitore della DDR (inibitore di PARP) e inibitore del checkpoint immunitario (vale a dire, è consentito un precedente inibitore di PARP senza concomitante inibitore del checkpoint immunitario o precedente inibitore del checkpoint immunitario senza concomitante inibitore di PARP).
6. Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 entro 28 giorni prima della registrazione.
7. Peso corporeo >30 kg (per durvalumab in monoterapia o in combinazione con durvalumab).
8. Il soggetto ha un'aspettativa di vita > 16 settimane.
9. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
10. Il precedente trattamento del cancro deve essere completato almeno 7 giorni prima del trattamento e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) al Grado ≤ 1 o al basale.
11. Il soggetto è disponibile e in grado di fornire campioni di sangue e tessuti per attività di ricerca correlate, se applicabile.

12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito nella tabella seguente:

    • Piastrine ≥100 x 109/L
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 51 ml/min
    • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; I pazienti che assumono warfarin possono partecipare a questo studio; tuttavia, si raccomanda di monitorare attentamente l'INR almeno una volta alla settimana per il primo mese, quindi mensilmente se l'INR è stabile.

13. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il Giorno 1. La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come descritto nel protocollo dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
15. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o utilizzare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Vedere il protocollo per ulteriori informazioni.
16. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.
17. Altri criteri di inclusione specificati dal produttore del farmaco per specifici farmaci sperimentali e/o richiesti per specificare lo stato della malattia, ecc.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha evidenza di carcinomatosi leptomeningea sintomatica diffusa.
2. Il soggetto ha più di 10 metastasi cerebrali non trattate o metastasi con volume totale > 15 cc.
3. Il soggetto ha metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono resezione chirurgica immediata entro 1 settimana.
4. Il soggetto ha evidenza di emorragia intracranica o segni di imminente ernia.
5. Il soggetto è stato precedentemente sottoposto a radioterapia dell'intero cervello. È consentita una precedente SRS a metastasi cerebrali purché le lesioni trattate in precedenza siano stabili e non sia pianificata un'ulteriore terapia.
6. - Il soggetto ha avuto una precedente radioterapia extracranica entro 3 settimane dall'inizio dello studio, a meno che non sia palliativa.
7. Il soggetto ha segni di una crisi viscerale imminente.
8. Il soggetto ha una storia di gravi lesioni cerebrali.
9. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente (definito come 5 emivite per la precedente terapia antitumorale), sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato dallo sponsor-ricercatore e dallo sperimentatore del sito. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro è accettabile.
10. Soggetto con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
11. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF > 470 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
12. - Il soggetto ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di Grado 3 o 4 a causa di una chemioterapia precedente che è persistita per > 4 settimane ed è stata correlata al trattamento più recente.
13. Il soggetto ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
14. Il soggetto ha una diagnosi di immunodeficienza primaria.
15. - Il soggetto non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia in studio.
16. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio).
18. Il soggetto non è idoneo per valutazioni MRI sequenziali o TC.
19. - Soggetto con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbia ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
20. - Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
21. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
22. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
23. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
24. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane. NOTA: i soggetti che hanno acconsentito al sottostudio possono iscriversi allo studio terapeutico primario se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità descritti nella Sezione 3.1.
25. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico. NOTA: i soggetti che hanno acconsentito al sottostudio possono iscriversi allo studio terapeutico primario se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità descritti nella Sezione 3.1.

26. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

    • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
    • I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
27. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
28. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). NOTA: è accettabile la resezione delle metastasi cerebrali e la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo.

29. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
30. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, infarto del miocardio, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

31. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.

32. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
    • Steroidi usati per trattare l'edema da SRS come da protocollo.
33. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
34. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
35. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

36. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

37. Infezione acuta clinicamente significativa che richiede una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, tra cui:

    • tuberculosis (valutazione clinica che include anamnesi, esame obiettivo, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale),
    • epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)),
    • epatite C, o
    • virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).

NOTA: I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti con HIV/AIDS con un'adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sarebbero ammessi se sono stabili e sono stati in trattamento per ≥ 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. I soggetti con epatite virale con carica virale controllata sarebbero ammessi durante la terapia antivirale soppressiva. Test non richiesto.

Criteri di ammissibilità per il sottostudio chirurgico

Criterio di inclusione

I soggetti pianificati per la resezione chirurgica delle loro metastasi cerebrali devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Il soggetto è programmato per la resezione chirurgica delle loro metastasi cerebrali. NOTA: i soggetti con metastasi cerebrali acutamente sintomatiche che richiedono resezione chirurgica entro 1 settimana non sono eleggibili per il sottostudio.
2. Il soggetto soddisfa i criteri di inclusione n. 1, 2, 4, 6, 8-16 di cui sopra.1 Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare la contraccezione come descritto nel protocollo.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti non possono partecipare al sottostudio chirurgico:

1. Il soggetto ha metastasi cerebrali acutamente sintomatiche che richiedono resezione chirurgica entro 1 settimana.
2. Il soggetto soddisfa i criteri n. 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 di cui sopra dalla sezione.