Studie av stereootaktisk radiokirurgi med Olaparib etterfulgt av Durvalumab og Physician's Choice systemisk terapi hos pasienter med brystkreft Hjernemetastaser (SOLARA)

Inklusjonskriterier:

1. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Personen har histologisk bekreftet diagnose av brystkreft per AJCC 8. utgave (trippel negativ [enhver BRCA-status], eller HER2-negativ med kimlinje- eller somatisk BRCA-mutasjon).
3. Forsøkspersonen har diagnosen ny hjernemetastase ved MR, med en plan om å gjennomgå stereotaktisk radiokirurgi (SRS) (opptil 10 ubehandlede metastaser med totalt hjernemetastasevolum på ≤15cc, og minst 1 metastase med maksimal dimensjon > 5mm). Pasienter kan nylig ha gjennomgått kraniotomi og reseksjon av metastaser/metastaser dersom minst 1 annen intakt metastase planlagt for definitiv SRS er tilstede. Pasienter kan ha hatt tidligere SRS så lenge de tidligere behandlede hjernemetastasene er stabile og ikke er planlagt for ytterligere behandling. Rebestråling av en lesjon som tidligere er behandlet med SRS er ikke tillatt. Diskrete durale lesjoner er tillatt.
4. Personen kan ha andre steder med ekstrakraniell metastatisk sykdom (trenger ikke være stabil så lenge ingen tegn på forestående visceral krise).
5. Pasienter kan ha hatt tidligere systemisk terapi annet enn kombinasjon DDR-hemmer (PARP-hemmer) og immunkontrollpunkthemmer (dvs. tidligere PARP-hemmer uten samtidig immunkontrollpunkthemmer, eller tidligere immunkontrollpunkthemmer uten samtidig PARP-hemmer, er tillatt).
6. Emnet har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0-2 innen 28 dager før registrering.
7. Kroppsvekt >30 kg (for durvalumab monoterapi eller durvalumab kombinasjon).
8. Forsøkspersonen har forventet levealder > 16 uker.
9. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
10. Tidligere kreftbehandling må fullføres minst 7 dager før behandling, og pasienten må ha kommet seg etter alle reversible akutte toksiske effekter av kuren (annet enn alopecia) til grad ≤ 1 eller baseline.
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å gi blod- og vevsprøver for korrelative forskningsaktiviteter, hvis det er aktuelt.

12. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert i tabellen nedenfor:

    • Blodplater ≥100 x 109/L
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 51 ml/min
    • Bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5x ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase (SGPT)) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)
    • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Pasienter som tar warfarin kan delta i denne studien; Det anbefales imidlertid at INR overvåkes nøye minst én gang i uken den første måneden, deretter månedlig hvis INR er stabil.

13. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

    • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder som beskrevet i protokollen fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling.
15. Mannlige pasienter må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Se protokollen for ytterligere informasjon.
16. Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.
17. Andre inklusjonskriterier som spesifisert av legemiddelprodusenten for spesifikke undersøkelseslegemidler, og/eller kreves for å spesifisere sykdomsstatus osv.

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har bevis på diffus symptomatisk leptomeningeal karsinomatose.
2. Personen har mer enn 10 ubehandlede hjernemetastaser eller metastaser med totalt volum > 15cc.
3. Pasienten har symptomatiske hjernemetastaser som krever umiddelbar kirurgisk reseksjon innen 1 uke.
4. Personen har tegn på intrakraniell blødning eller tegn på forestående herniering.
5. Personen har tidligere hatt strålebehandling av hele hjernen. Før SRS til hjernemetastaser er tillatt så lenge tidligere behandlede lesjoner er stabile og ikke er planlagt for videre behandling.
6. Pasienten har tidligere hatt ekstrakraniell strålebehandling innen 3 uker etter studiestart med mindre palliativ.
7. Personen har tegn på forestående visceral krise.
8. Personen har en historie med alvorlig hjerneskade.
9. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted (definert som 5 halveringstider for den tidligere anti-kreftbehandlingen), vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av sponsor-etterforsker og stedsutforsker. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander er akseptabelt.
10. Person med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML
11. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse > 470 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
12. Personen har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
13. Personen har en historie med interstitiell lungesykdom.
14. Personen har diagnosen primær immunsvikt.
15. Pasienten må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
16. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
17. Forsøkspersonen er gravid eller ammer (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles under studien).
18. Personen er ikke kvalifisert for sekvensiell MR- eller CT-evaluering.
19. Person med ryggmargskompresjon med mindre det anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
20. Person som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
21. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
22. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
23. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
24. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene. MERK: Forsøkspersoner som har samtykket til delstudien kan melde seg på den primære terapeutiske studien hvis de oppfyller alle kvalifikasjonskriteriene som er beskrevet i avsnitt 3.1.
25. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie. MERK: Forsøkspersoner som har samtykket til delstudien kan melde seg på den primære terapeutiske studien hvis de oppfyller alle kvalifikasjonskriteriene som er beskrevet i avsnitt 3.1.

26. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 fra tidligere antikreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

    • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
    • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
27. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
28. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet (IP). MERK: Reseksjon av hjernemetastaser og lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

29. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med sponsor-etterforsker
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
30. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, hjerteinfarkt, ukontrollert, alvorlig lidelse. ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, betydelig øke risikoen for å pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

31. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.

32. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
    • Steroider som brukes til å behandle ødem fra SRS i henhold til protokoll.
33. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
34. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
35. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

36. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    • Alle AE mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    • Må ikke ha opplevd en ≥ Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤ grad 2 har tillatelse til å melde seg inn dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

37. Klinisk signifikant akutt infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling inkludert:

    • tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis),
    • hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat),
    • hepatitt C, eller
    • humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

MERK: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Pasienter med HIV/AIDS med adekvat antiviral terapi for å kontrollere virusmengden vil bli tillatt dersom de er stabile og har vært på behandling i ≥ 4 uker før første dose av studiemedikament(er). Personer med viral hepatitt med kontrollert viral mengde vil være tillatt mens de er på suppressiv antiviral terapi. Testing er ikke nødvendig.

Kvalifikasjonskriterier for kirurgisk delstudie

Inklusjonskriterier

Personer som planlegges for kirurgisk reseksjon av hjernemetastasen må oppfylle følgende kriterier:

1. Personen er planlagt for kirurgisk reseksjon av hjernemetastasen. MERK: forsøkspersoner med akutt symptomatisk hjernemetastaser som krever kirurgisk reseksjon innen 1 uke er ikke kvalifisert for delstudien.
2. Personen oppfyller inklusjonskriteriene #1, 2, 4, 6, 8-16 ovenfor.1 Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter må være villige til å avstå fra heterofile samleie eller bruke prevensjon som beskrevet i protokollen.

Eksklusjonskriterier

Emner som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i den kirurgiske delstudien:

1. Pasienten har akutt symptomatisk hjernemetastase som krever kirurgisk reseksjon innen 1 uke.
2. Emnet oppfyller kriteriene #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 ovenfor fra seksjonen.