Estudio de radiocirugía estereotáctica con olaparib seguida de durvalumab y terapia sistémica elegida por el médico en sujetos con metástasis cerebrales de cáncer de mama (SOLARA)

Criterios de inclusión:

1. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. El sujeto tiene un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama según la 8.ª edición del AJCC (triple negativo [cualquier estado de BRCA] o HER2 negativo con mutación somática o de línea germinal en BRCA).
3. El sujeto tiene un diagnóstico de metástasis cerebral nueva por resonancia magnética, con un plan para someterse a radiocirugía estereotáctica (SRS) (hasta 10 metástasis no tratadas con un volumen total de metástasis cerebrales de ≤15 cc y al menos 1 metástasis con una dimensión máxima > 5 mm). Se permite que los pacientes se hayan sometido recientemente a una craneotomía y resección de metástasis/metástasis si está presente al menos otra metástasis intacta planificada para SRS definitiva. Los pacientes pueden haber tenido una SRS anterior, siempre que las metástasis cerebrales tratadas previamente sean estables y no estén planificadas para una terapia adicional. No se permite la reirradiación de una lesión previamente tratada con SRS. Se permiten lesiones durales discretas.
4. El sujeto puede tener otros sitios de enfermedad metastásica extracraneal (no es necesario que esté estable, siempre que no haya signos de crisis visceral inminente).
5. Los sujetos pueden haber recibido una terapia sistémica anterior que no sea una combinación de inhibidor de DDR (inhibidor de PARP) e inhibidor de punto de control inmunitario (es decir, se permite un inhibidor de PARP previo sin inhibidor de punto de control inmunitario concurrente, o inhibidor de punto de control inmunitario previo sin inhibidor de PARP concurrente).
6. El sujeto tiene un estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) dentro de los 28 días anteriores al registro.
7. Peso corporal >30 kg (para monoterapia con durvalumab o combinación con durvalumab).
8. El sujeto tiene una esperanza de vida > 16 semanas.
9. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
10. El tratamiento previo contra el cáncer debe completarse al menos 7 días antes del tratamiento y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) hasta el Grado ≤ 1 o al valor inicial.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de proporcionar muestras de sangre y tejido para actividades de investigación correlativas, si corresponde.

12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define en la siguiente tabla:

    • Plaquetas ≥100 x 109/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Depuración de creatinina calculada ≥ 51 ml/min
    • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x ULN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x ULN
    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)
    • tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN; Los pacientes que toman warfarina pueden participar en este estudio; sin embargo, se recomienda monitorear cuidadosamente el INR al menos una vez por semana durante el primer mes, luego mensualmente si el INR es estable.

13. Posmenopáusicas o evidencia de que no son fértiles para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. Posmenopáusicas se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
    • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
14. Las pacientes mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en el protocolo desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento.
15. Los pacientes varones deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o usar un condón durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Consulte el protocolo para obtener información adicional.
16. Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
17. Otros criterios de inclusión especificados por el fabricante del fármaco para fármaco(s) en investigación específicos y/o requeridos para especificar el estado de la enfermedad, etc.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene evidencia de carcinomatosis leptomeníngea sintomática difusa.
2. El sujeto tiene más de 10 metástasis cerebrales no tratadas o metástasis con un volumen total > 15 cc.
3. El sujeto tiene metástasis cerebrales sintomáticas que requieren resección quirúrgica inmediata dentro de 1 semana.
4. El sujeto tiene evidencia de hemorragia intracraneal o signos de hernia inminente.
5. El sujeto ha recibido radioterapia anterior de todo el cerebro. Se permite SRS previa a metástasis cerebrales siempre que las lesiones tratadas previamente sean estables y no estén planificadas para terapia adicional.
6. El sujeto ha recibido radioterapia extracraneal previa dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio, a menos que sea paliativo.
7. El sujeto tiene signos de una crisis visceral inminente.
8. El sujeto tiene antecedentes de lesión cerebral grave.
9. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente (definido como 5 vidas medias para la terapia anticancerígena anterior), se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el investigador patrocinador y el investigador del sitio. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer.
10. Sujeto con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
11. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF > 470 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
12. El sujeto ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
13. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
14. El sujeto tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia primaria.
15. El sujeto no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
16. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. El sujeto está embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
18. El sujeto no es elegible para evaluaciones secuenciales de resonancia magnética o tomografía computarizada.
19. Sujeto con compresión de la médula espinal a menos que se considere que ha recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
20. Sujetos incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
21. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
22. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
23. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
24. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas. NOTA: Los sujetos que dieron su consentimiento para el subestudio pueden inscribirse en el estudio terapéutico primario si cumplen con todos los criterios de elegibilidad descritos en la Sección 3.1.
25. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista. NOTA: Los sujetos que dieron su consentimiento para el subestudio pueden inscribirse en el estudio terapéutico primario si cumplen con todos los criterios de elegibilidad descritos en la Sección 3.1.

26. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

    • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador-investigador.
    • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el patrocinador-investigador.
27. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
28. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (IP). NOTA: Es aceptable la resección de metástasis cerebrales y la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.

29. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el patrocinador-investigador
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
30. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, infarto de miocardio, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

31. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

32. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
    • Esteroides utilizados para tratar el edema de SRS según el protocolo.
33. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
34. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
35. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

36. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con AA endocrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

37. Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral, que incluye:

    • tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local),
    • hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)),
    • hepatitis C, o
    • virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos).

NOTA: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Se permitiría a los sujetos con VIH/SIDA con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral si están estables y han estado en tratamiento durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora. Prueba no requerida.

Criterios de elegibilidad para subestudio quirúrgico

Criterios de inclusión

Los sujetos planificados para la resección quirúrgica de su metástasis cerebral deben cumplir con los siguientes criterios:

1. El sujeto está planificado para la resección quirúrgica de su metástasis cerebral. NOTA: los sujetos con metástasis cerebral sintomática aguda que requieran resección quirúrgica dentro de 1 semana no son elegibles para el subestudio.
2. El sujeto cumple con los criterios de inclusión n.º 1, 2, 4, 6, 8-16 anteriores.1 Las pacientes mujeres en edad fértil y los pacientes hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el subestudio quirúrgico:

1. El sujeto tiene metástasis cerebral sintomática aguda que requiere resección quirúrgica dentro de 1 semana.
2. El sujeto cumple con los criterios n.° 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 anteriores de la sección.