Étude de la radiochirurgie stéréotaxique avec olaparib suivie de durvalumab et d'une thérapie systémique au choix du médecin chez des sujets atteints de métastases cérébrales du cancer du sein (SOLARA)

Critère d'intégration:

1. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé avant l'enregistrement. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Le sujet a un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein selon la 8e édition de l'AJCC (triple négatif [tout statut BRCA], ou HER2 négatif avec mutation germinale ou somatique BRCA).
3. Le sujet a un diagnostic de nouvelle métastase cérébrale par IRM, avec un plan pour subir une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) (jusqu'à 10 métastases non traitées avec un volume total de métastases cérébrales ≤ 15 cc, et au moins 1 métastase avec une dimension maximale > 5 mm). Les patients sont autorisés à avoir subi une craniotomie récente et une résection de métastases/métastases si au moins 1 autre métastase intacte prévue pour une SRS définitive est présente. Les patients peuvent avoir eu un SRS antérieur tant que les métastases cérébrales précédemment traitées sont stables et qu'aucun traitement supplémentaire n'est prévu. La ré-irradiation d'une lésion préalablement traitée par SRS n'est pas autorisée. Des lésions durales discrètes sont autorisées.
4. Le sujet peut avoir d'autres sites de maladie métastatique extracrânienne (n'a pas besoin d'être stable, tant qu'il n'y a aucun signe de crise viscérale imminente).
5. Les sujets peuvent avoir reçu un traitement systémique antérieur autre qu'une combinaison d'inhibiteur de DDR (inhibiteur de PARP) et d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (c'est-à-dire qu'un inhibiteur de PARP antérieur sans inhibiteur de point de contrôle immunitaire concomitant ou un inhibiteur de point de contrôle immunitaire antérieur sans inhibiteur de PARP concomitant sont autorisés).
6. Le sujet a un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 dans les 28 jours précédant l'inscription.
7. Poids corporel > 30 kg (pour le durvalumab en monothérapie ou le durvalumab en association).
8. Le sujet a une espérance de vie > 16 semaines.
9. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
10. Le traitement anticancéreux antérieur doit être terminé au moins 7 jours avant le traitement et le sujet doit avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus réversibles du régime (autre que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.
11. Le sujet est disposé et capable de fournir des échantillons de sang et de tissus pour des activités de recherche corrélatives, le cas échéant.

12. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, comme défini dans le tableau ci-dessous :

    • Plaquettes ≥100 x 109/L
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 51 mL/min
    • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) ≤ 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN ; Les patients prenant de la warfarine peuvent participer à cette étude ; cependant, il est recommandé de surveiller attentivement l'INR au moins une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois si l'INR est stable.

13. Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
14. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces telles que décrites dans le protocole à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
15. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Voir le protocole pour plus d'informations.
16. Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.
17. Autres critères d'inclusion spécifiés par le fabricant du médicament pour un ou plusieurs médicaments expérimentaux spécifiques et / ou requis pour spécifier le statut de la maladie, etc.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet présente des signes de carcinomatose leptoméningée symptomatique diffuse.
2. Le sujet a plus de 10 métastases cérébrales non traitées ou des métastases avec un volume total> 15 cc.
3. Le sujet a des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant une résection chirurgicale immédiate dans un délai d'une semaine.
4. Le sujet présente des signes d'hémorragie intracrânienne ou des signes de hernie imminente.
5. Le sujet a déjà subi une radiothérapie du cerveau entier. Le SRS antérieur aux métastases cérébrales est autorisé tant que les lésions précédemment traitées sont stables et qu'aucun traitement supplémentaire n'est prévu.
6. Le sujet a déjà subi une radiothérapie extracrânienne dans les 3 semaines suivant le début de l'étude, à moins qu'il ne soit palliatif.
7. Le sujet présente des signes de crise viscérale imminente.
8. Le sujet a des antécédents de lésions cérébrales graves.
9. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit (défini comme 5 demi-vies pour le traitement anticancéreux antérieur), une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par le promoteur-investigateur et l'investigateur du site. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer est acceptable.
10. Sujet atteint d'un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
11. ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 470 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou patients atteints d'un syndrome du QT long congénital .
12. - Le sujet a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
13. Le sujet a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
14. Le sujet a un diagnostic d'immunodéficience primaire.
15. Le sujet ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
16. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
17. Le sujet est enceinte ou allaite (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
18. Le sujet n'est pas éligible pour les évaluations séquentielles IRM ou CT.
19. - Sujet présentant une compression de la moelle épinière à moins qu'il ne soit considéré comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
20. Sujet incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
21. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
22. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
23. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
24. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines. REMARQUE : Les sujets qui ont consenti à la sous-étude peuvent s'inscrire à l'étude thérapeutique principale s'ils répondent à tous les critères d'éligibilité décrits à la section 3.1.
25. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle. REMARQUE : Les sujets qui ont consenti à la sous-étude peuvent s'inscrire à l'étude thérapeutique principale s'ils répondent à tous les critères d'éligibilité décrits à la section 3.1.

26. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

    • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation du promoteur-investigateur.
    • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le promoteur-investigateur.
27. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
28. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de produit expérimental (IP). REMARQUE : La résection des métastases cérébrales et la chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives sont acceptables.

29. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le promoteur-investigateur
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
30. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, infarctus du myocarde, trouble convulsif majeur non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

31. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.

32. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
    • Stéroïdes utilisés pour traiter l'œdème du SRS conformément au protocole.
33. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
34. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
35. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

36. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4 :

    • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
    • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude.
    • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de grade ≤ 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques.
    • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

37. Infection aiguë cliniquement significative nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, notamment :

    • tuberculosis (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale),
    • hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)),
    • l'hépatite C, ou
    • virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs).

REMARQUE : Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les sujets atteints du VIH / SIDA avec un traitement antiviral adéquat pour contrôler la charge virale seraient autorisés s'ils sont stables et ont suivi un traitement pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Les sujets atteints d'hépatite virale avec une charge virale contrôlée seraient autorisés à suivre un traitement antiviral suppressif. Test non requis.

Critères d'éligibilité pour la sous-étude chirurgicale

Critère d'intégration

Les sujets devant subir une résection chirurgicale de leur métastase cérébrale doivent répondre aux critères suivants :

1. Le sujet doit subir une résection chirurgicale de sa métastase cérébrale. REMARQUE : les sujets présentant des métastases cérébrales hautement symptomatiques nécessitant une résection chirurgicale dans un délai d'une semaine ne sont pas éligibles pour la sous-étude.
2. Le sujet répond aux critères d'inclusion #1, 2, 4, 6, 8-16 ci-dessus.1 Les patientes en âge de procréer et les patients masculins doivent être disposés à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou à utiliser une contraception comme décrit dans le protocole.

Critère d'exclusion

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à la sous-étude chirurgicale :

1. Le sujet a des métastases cérébrales aiguës symptomatiques nécessitant une résection chirurgicale dans un délai d'une semaine.
2. Le sujet répond aux critères 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 ci-dessus de la section.