Studie stereotaktické radiochirurgie s olaparibem následovaná durvalumabem a systémovou terapií lékařem u pacientů s metastázami rakoviny prsu v mozku (SOLARA)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Subjekt má histologicky potvrzenou diagnózu rakoviny prsu podle AJCC 8. vydání (trikrát negativní [jakýkoli stav BRCA] nebo HER2-negativní se zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA).
3. Subjekt má diagnózu nové mozkové metastázy pomocí MRI, s plánem podstoupit stereotaktickou radiochirurgii (SRS) (až 10 neléčených metastáz s celkovým objemem mozkových metastáz ≤15cc a alespoň 1 metastáza s maximálním rozměrem > 5 mm). Pacientům je povoleno podstoupit nedávnou kraniotomii a resekci metastázy/metastáz, pokud je přítomna alespoň 1 další intaktní metastáza plánovaná pro definitivní SRS. Pacienti mohou mít předchozí SRS, pokud jsou dříve léčené mozkové metastázy stabilní a není plánována další léčba. Opakované ozáření léze dříve léčené SRS není povoleno. Diskrétní durální léze jsou povoleny.
4. Subjekt může mít jiná místa extrakraniálního metastatického onemocnění (nemusí být stabilní, pokud nejsou žádné známky blížící se viscerální krize).
5. Subjekty mohly mít předchozí systémovou terapii jinou než kombinaci inhibitoru DDR (inhibitor PARP) a inhibitoru imunitního kontrolního bodu (tj. předchozí inhibitor PARP bez souběžného inhibitoru kontrolního bodu imunitního systému nebo předchozí inhibitor kontrolního bodu imunitního systému bez souběžného inhibitoru PARP).
6. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 během 28 dnů před registrací.
7. Tělesná hmotnost >30 kg (pro monoterapii durvalumabem nebo kombinaci durvalumabu).
8. Subjekt má očekávanou délku života > 16 týdnů.
9. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
10. Předchozí léčba rakoviny musí být dokončena alespoň 7 dní před léčbou a subjekt se musí zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu (jiných než alopecie) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.
11. Subjekt je ochoten a schopen poskytnout vzorky krve a tkáně pro korelativní výzkumné aktivity, je-li to vhodné.

12. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno v tabulce níže:

    • Krevní destičky ≥100 x 109/l
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 51 ml/min
    • Bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Této studie se mohou zúčastnit pacienti užívající warfarin; doporučuje se však INR pečlivě monitorovat alespoň jednou týdně po dobu prvního měsíce a poté měsíčně, pokud je INR stabilní.

13. Postmenopauza nebo prokázaný stav mimo plodnost u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 roku od poslední menstruace
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
14. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce popsané v protokolu od doby informovaného souhlasu do 3 měsíců po ukončení léčby.
15. Muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat kondom během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení. Další informace naleznete v protokolu.
16. Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.
17. Další kritéria pro zařazení, jak jsou specifikována výrobcem léku pro konkrétní zkoumaný lék (léky) a/nebo požadovaná pro specifikaci stavu onemocnění atd.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má známky difuzní symptomatické leptomeningeální karcinomatózy.
2. Subjekt má více než 10 neléčených mozkových metastáz nebo metastáz s celkovým objemem > 15 ccm.
3. Subjekt má symptomatické mozkové metastázy vyžadující okamžitou chirurgickou resekci během 1 týdne.
4. Subjekt má známky intrakraniálního krvácení nebo známky hrozící herniace.
5. Subjekt měl předchozí radiační terapii celého mozku. Před SRS do mozkových metastáz je povoleno, pokud jsou dříve léčené léze stabilní a neplánuje se další terapie.
6. Subjekt měl předchozí extrakraniální radiační terapii do 3 týdnů od zahájení studie, pokud nebyla paliativní.
7. Subjekt má známky blížící se viscerální krize.
8. Subjekt má v anamnéze těžké poranění mozku.
9. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí (definovaná jako 5 poločasů pro předchozí protinádorovou terapii), bude vyžadována delší doba vymytí, jak se dohodne sponzor-zkoušející a zkoušející na místě. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou je přijatelné.
10. Subjekt s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
11. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 470 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
12. Subjekt měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s nejnovější léčbou.
13. Subjekt má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
14. Subjekt má diagnózu primární imunodeficience.
15. Subjekt nesmí dostávat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením studijní terapie.
16. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
17. Subjekt je těhotný nebo kojí (POZNÁMKA: mateřské mléko nemůže být skladováno pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
18. Subjekt není způsobilý pro sekvenční hodnocení MRI nebo CT.
19. Subjekt s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o definitivní léčbě a důkazu klinicky stabilního onemocnění po dobu 28 dnů.
20. Subjekt neschopný spolknout orálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
21. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
22. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
23. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
24. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů. POZNÁMKA: Subjekty, které souhlasily s dílčí studií, se mohou zapsat do primární terapeutické studie, pokud splňují všechna kritéria způsobilosti uvedená v části 3.1.
25. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie. POZNÁMKA: Subjekty, které souhlasily s dílčí studií, se mohou zapsat do primární terapeutické studie, pokud splňují všechna kritéria způsobilosti uvedená v části 3.1.

26. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

    • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
    • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
27. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
28. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného produktu (IP). POZNÁMKA: Resekce mozkových metastáz a lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr jsou přijatelné.

29. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
30. nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo omezovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

31. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

32. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
    • Steroidy používané k léčbě edému z SRS podle protokolu.
33. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
34. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
35. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.

36. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥ 3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

37. Klinicky významná akutní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu včetně:

    • tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí),
    • hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)),
    • hepatitida C, popř
    • virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).

POZNÁMKA: Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjektům s HIV/AIDS s adekvátní antivirovou terapií ke kontrole virové zátěže by bylo povoleno, pokud jsou stabilní a byli na léčbě ≥ 4 týdny před první dávkou studovaného léku (léků). Subjektům s virovou hepatitidou s kontrolovanou virovou náloží by bylo povoleno při supresivní antivirové terapii. Testování není vyžadováno.

Kritéria způsobilosti pro chirurgickou dílčí studii

Kritéria pro zařazení

Subjekty plánované k chirurgické resekci jejich mozkových metastáz musí splňovat následující kritéria:

1. U pacienta je plánována chirurgická resekce mozkové metastázy. POZNÁMKA: Subjekty s akutně symptomatickou mozkovou metastázou vyžadující chirurgickou resekci do 1 týdne nejsou způsobilé pro dílčí studii.
2. Subjekt splňuje kritéria pro zařazení č. 1, 2, 4, 6, 8-16 výše. 1 Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí být ochotni zdržet se heterosexuálního styku nebo používat antikoncepci, jak je popsáno v protokolu.

Kritéria vyloučení

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se nemohou zúčastnit chirurgické dílčí studie:

1. Subjekt má akutně symptomatickou mozkovou metastázu vyžadující chirurgickou resekci do 1 týdne.
2. Subjekt splňuje kritéria #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 výše ze sekce.