Studie zur stereotaktischen Radiochirurgie mit Olaparib, gefolgt von Durvalumab und systemischer Therapie nach Wahl des Arztes bei Patienten mit Brustkrebs-Hirnmetastasen (SOLARA)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage und bereit, vor der Registrierung eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Autorisierung für die Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen bereitzustellen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Das Subjekt hat eine histologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs gemäß AJCC 8. Ausgabe (dreifach negativ [beliebiger BRCA-Status] oder HER2-negativ mit Keimbahn- oder somatischer BRCA-Mutation).
3. Das Subjekt hat eine Diagnose neuer Hirnmetastasen durch MRT mit einem Plan, sich einer stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) zu unterziehen (bis zu 10 unbehandelte Metastasen mit einem Gesamtvolumen von Hirnmetastasen von ≤ 15 cc und mindestens 1 Metastase mit einer maximalen Abmessung von > 5 mm). Patienten dürfen sich kürzlich einer Kraniotomie und Resektion von Metastasen/Metastasen unterzogen haben, wenn mindestens 1 weitere intakte Metastase vorhanden ist, die für eine endgültige SRS geplant ist. Patienten können zuvor SRS gehabt haben, solange die zuvor behandelten Hirnmetastasen stabil sind und keine zusätzliche Therapie geplant ist. Eine erneute Bestrahlung einer zuvor mit SRS behandelten Läsion ist nicht zulässig. Diskrete Duralläsionen sind erlaubt.
4. Das Subjekt kann andere Stellen einer extrakraniellen Metastasierung aufweisen (muss nicht stabil sein, solange keine Anzeichen einer bevorstehenden viszeralen Krise vorliegen).
5. Die Probanden hatten möglicherweise eine andere systemische Therapie als die Kombination DDR-Inhibitor (PARP-Inhibitor) und Immun-Checkpoint-Inhibitor (d. h. vorheriger PARP-Inhibitor ohne gleichzeitigen Immun-Checkpoint-Inhibitor oder vorheriger Immun-Checkpoint-Inhibitor ohne gleichzeitigen PARP-Inhibitor sind zulässig).
6. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung den Leistungsstatus 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Körpergewicht > 30 kg (bei Durvalumab-Monotherapie oder Durvalumab-Kombination).
8. Das Subjekt hat eine Lebenserwartung von > 16 Wochen.
9. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
10. Eine vorherige Krebsbehandlung muss mindestens 7 Tage vor der Behandlung abgeschlossen sein und der Patient muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, gegebenenfalls Blut- und Gewebeproben für entsprechende Forschungsaktivitäten bereitzustellen.

12. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, wie in der folgenden Tabelle definiert:

    • Blutplättchen ≥100 x 109/l
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min
    • Bilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Patienten, die Warfarin einnehmen, können an dieser Studie teilnehmen; Es wird jedoch empfohlen, den INR im ersten Monat mindestens einmal pro Woche und dann monatlich, wenn der INR stabil ist, sorgfältig zu überwachen.

13. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
14. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.
15. Männliche Patienten müssen bereit sein, während der Behandlung und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder ein Kondom zu benutzen. Weitere Informationen finden Sie im Protokoll.
16. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.
17. Andere Einschlusskriterien, die vom Arzneimittelhersteller für bestimmte Prüfpräparate angegeben und/oder zur Angabe des Krankheitsstatus usw. erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat Hinweise auf eine diffuse symptomatische leptomeningeale Karzinomatose.
2. Das Subjekt hat mehr als 10 unbehandelte Hirnmetastasen oder Metastasen mit einem Gesamtvolumen von > 15 cc.
3. Das Subjekt hat symptomatische Hirnmetastasen, die eine sofortige chirurgische Resektion innerhalb von 1 Woche erfordern.
4. Das Subjekt hat Anzeichen einer intrakraniellen Blutung oder Anzeichen einer bevorstehenden Herniation.
5. Das Subjekt hatte zuvor eine Ganzhirnstrahlentherapie. Eine vorherige SRS bei Hirnmetastasen ist zulässig, solange zuvor behandelte Läsionen stabil sind und keine weitere Therapie geplant ist.
6. Der Proband hatte innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn eine vorherige extrakranielle Strahlentherapie, es sei denn, es handelt sich um eine Palliativtherapie.
7. Das Subjekt hat Anzeichen einer bevorstehenden viszeralen Krise.
8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von schweren Hirnverletzungen.
9. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat (definiert als 5 Halbwertszeiten für die vorherige Krebstherapie), ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie vom Sponsor-Prüfer und dem Prüfer des Zentrums vereinbart. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen ist akzeptabel.
10. Subjekt mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
11. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 470 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
12. Das Subjekt hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
14. Das Subjekt hat eine Diagnose eines primären Immundefekts.
15. Der Proband darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
16. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
17. Das Subjekt ist schwanger oder stillt (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
18. Das Subjekt ist nicht für sequentielle MRT- oder CT-Bewertungen geeignet.
19. Subjekt mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass es eine endgültige Behandlung dafür erhalten hat und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage.
20. Proband, der oral verabreichte Medikamente nicht schlucken kann, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen.
21. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
22. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
23. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
24. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen. HINWEIS: Probanden, die der Teilstudie zugestimmt haben, können sich in die primäre therapeutische Studie einschreiben, wenn sie alle in Abschnitt 3.1 beschriebenen Eignungskriterien erfüllen.
25. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie. HINWEIS: Probanden, die der Teilstudie zugestimmt haben, können sich in die primäre therapeutische Studie einschreiben, wenn sie alle in Abschnitt 3.1 beschriebenen Eignungskriterien erfüllen.

26. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

    • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors von Fall zu Fall beurteilt.
    • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors aufgenommen werden.
27. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
28. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). HINWEIS: Die Resektion von Hirnmetastasen und die lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

29. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
30. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

31. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.

32. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
    • Steroide zur Behandlung von Ödemen durch SRS gemäß Protokoll.
33. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
34. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
35. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.

36. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    • Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤ Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.

37. Klinisch signifikante akute Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, einschließlich:

    • Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst),
    • Hepatitis B (bekannter positiver HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis),
    • Hepatitis C oder
    • humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2-Antikörper).

HINWEIS: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit HIV/AIDS mit adäquater antiviraler Therapie zur Kontrolle der Viruslast wären zugelassen, wenn sie stabil sind und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente ≥ 4 Wochen behandelt wurden. Probanden mit viraler Hepatitis mit kontrollierter Viruslast wären während einer unterdrückenden antiviralen Therapie zugelassen. Prüfung nicht erforderlich.

Zulassungskriterien für das chirurgische Teilstudium

Einschlusskriterien

Probanden, für die eine chirurgische Resektion ihrer Hirnmetastasen geplant ist, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Für das Subjekt ist eine chirurgische Resektion seiner Hirnmetastasen geplant. HINWEIS: Patienten mit akut symptomatischen Hirnmetastasen, die innerhalb von 1 Woche eine chirurgische Resektion erfordern, sind für die Teilstudie nicht geeignet.
2. Das Subjekt erfüllt die Einschlusskriterien Nr. 1, 2, 4, 6, 8-16 oben.1 Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen bereit sein, auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel wie im Protokoll beschrieben zu verwenden.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der chirurgischen Teilstudie teilnehmen:

1. Das Subjekt hat akut symptomatische Hirnmetastasen, die innerhalb von 1 Woche eine chirurgische Resektion erfordern.
2. Das Subjekt erfüllt die Kriterien Nr. 1, 2, 4, 7–17, 20–25, 27–28, 30, 33–34 oben aus dem Abschnitt.