Undersøgelse af stereootaktisk radiokirurgi med Olaparib efterfulgt af Durvalumab og Physician's Choice systemisk terapi hos forsøgspersoner med brystkræft Hjernemetastaser (SOLARA)

Inklusionskriterier:

1. I stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Forsøgspersonen har histologisk bekræftet diagnose af brystkræft pr. AJCC 8. udgave (tredobbelt negativ [enhver BRCA-status], eller HER2-negativ med kimlinie eller somatisk BRCA-mutation).
3. Forsøgspersonen har diagnosticeret ny hjernemetastase ved MR, med en plan om at gennemgå stereotaktisk radiokirurgi (SRS) (op til 10 ubehandlede metastaser med total hjernemetastasevolumen på ≤15cc og mindst 1 metastase med maksimal dimension > 5 mm). Patienter må for nylig have gennemgået kraniotomi og resektion af metastaser/metastaser, hvis mindst 1 anden intakt metastase, der er planlagt til definitiv SRS, er til stede. Patienter kan have haft tidligere SRS, så længe de tidligere behandlede hjernemetastaser er stabile og ikke er planlagt til yderligere behandling. Genbestråling af en læsion, der tidligere er behandlet med SRS, er ikke tilladt. Diskrete durale læsioner er tilladt.
4. Personen kan have andre steder med ekstrakraniel metastatisk sygdom (behøver ikke at være stabil, så længe der ikke er tegn på forestående visceral krise).
5. Forsøgspersoner kan have haft tidligere systemisk terapi, som ikke er kombinations-DDR-hæmmer (PARP-hæmmer) og immun-checkpoint-hæmmer (dvs. tidligere PARP-hæmmer uden samtidig immun-checkpoint-hæmmer eller tidligere immun-checkpoint-hæmmer uden samtidig PARP-hæmmer er tilladt).
6. Forsøgspersonen har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 inden for 28 dage før registrering.
7. Kropsvægt >30 kg (til durvalumab monoterapi eller durvalumab kombination).
8. Forsøgspersonen har en forventet levetid > 16 uger.
9. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
10. Tidligere kræftbehandling skal afsluttes mindst 7 dage før behandling, og forsøgspersonen skal være kommet sig fra alle reversible akutte toksiske virkninger af kuren (bortset fra alopeci) til grad ≤ 1 eller baseline.
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at levere blod- og vævsprøver til korrelative forskningsaktiviteter, hvis det er relevant.

12. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret i nedenstående tabel:

    • Blodplader ≥100 x 109/L
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 51 ml/min
    • Bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN
    • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Patienter, der tager warfarin, kan deltage i denne undersøgelse; det anbefales dog, at INR overvåges omhyggeligt mindst én gang om ugen i den første måned, derefter månedligt, hvis INR er stabil.

13. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i protokollen fra tidspunktet for informeret samtykke til 3 måneder efter behandlingsophør.
15. Mandlige patienter skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter behandlingsophør. Se protokollen for yderligere oplysninger.
16. Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.
17. Andre inklusionskriterier som specificeret af lægemiddelproducenten for specifikke forsøgslægemidler og/eller påkrævet for at specificere sygdomsstatus osv.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har tegn på diffus symptomatisk leptomeningeal carcinomatose.
2. Forsøgspersonen har mere end 10 ubehandlede hjernemetastaser eller metastaser med samlet volumen > 15cc.
3. Forsøgspersonen har symptomatiske hjernemetastaser, der kræver øjeblikkelig kirurgisk resektion inden for 1 uge.
4. Forsøgspersonen har tegn på intrakraniel blødning eller tegn på forestående herniation.
5. Forsøgspersonen har tidligere haft strålebehandling af hele hjernen. Forudgående SRS til hjernemetastaser er tilladt, så længe tidligere behandlede læsioner er stabile og ikke er planlagt til yderligere behandling.
6. Forsøgspersonen har tidligere haft ekstrakraniel strålebehandling inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen, medmindre den er palliativ.
7. Personen har tegn på forestående visceral krise.
8. Forsøgspersonen har en historie med alvorlig hjerneskade.
9. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid (defineret som 5 halveringstider for den forudgående anti-cancerterapi), vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem sponsor-investigator og stedets investigator. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande er acceptabel.
10. Person med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML
11. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse > 470 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
12. Forsøgspersonen har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
13. Personen har en historie med interstitiel lungesygdom.
14. Personen har diagnosen primær immundefekt.
15. Forsøgspersonen må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandling.
16. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
17. Forsøgspersonen er gravid eller ammer (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen).
18. Forsøgspersonen er ikke berettiget til sekventiel MR- eller CT-evaluering.
19. Person med rygmarvskompression, medmindre det anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
20. Forsøgsperson, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
21. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
22. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
23. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
24. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der har givet sit samtykke til underundersøgelsen, kan tilmelde sig den primære terapeutiske undersøgelse, hvis de opfylder alle berettigelseskriterier beskrevet i afsnit 3.1.
25. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der har givet sit samtykke til underundersøgelsen, kan tilmelde sig den primære terapeutiske undersøgelse, hvis de opfylder alle berettigelseskriterier beskrevet i afsnit 3.1.

26. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

    • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsor-investigator.
    • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med sponsor-investigator.
27. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
28. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsprodukt (IP). BEMÆRK: Resektion af hjernemetastaser og lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabelt.

29. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med sponsor-investigator
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
30. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, myokardieinfarkt, ukontrolleret, større ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

31. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv.
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.

32. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
    • Steroider brugt til at behandle ødem fra SRS i henhold til protokol.
33. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
34. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
35. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.

36. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
    • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
    • Må ikke have oplevet en ≥ Grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤ grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

37. Klinisk signifikant akut infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder:

    • tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
    • hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat),
    • hepatitis C, eller
    • humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

BEMÆRK: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner med HIV/AIDS med tilstrækkelig antiviral terapi til at kontrollere virusmængden ville være tilladt, hvis de er stabile og har været i behandling i ≥ 4 uger før første dosis af forsøgslægemidler. Forsøgspersoner med viral hepatitis med kontrolleret viral belastning ville være tilladt under suppressiv antiviral terapi. Test ikke påkrævet.

Berettigelseskriterier for kirurgisk delstudie

Inklusionskriterier

Forsøgspersoner, der er planlagt til kirurgisk resektion af deres hjernemetastaser, skal opfylde følgende kriterier:

1. Forsøgspersonen er planlagt til kirurgisk resektion af deres hjernemetastaser. BEMÆRK: forsøgspersoner med akut symptomatisk hjernemetastaser, der kræver kirurgisk resektion inden for 1 uge, er ikke kvalificerede til delstudiet.
2. Forsøgspersonen opfylder inklusionskriterierne #1, 2, 4, 6, 8-16 ovenfor.1 Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal være villige til at afstå fra heteroseksuelt samleje eller bruge prævention som beskrevet i protokollen.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i det kirurgiske delstudie:

1. Forsøgspersonen har akut symptomatisk hjernemetastase, der kræver kirurgisk resektion inden for 1 uge.
2. Emnet opfylder kriterierne #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 ovenfor fra afsnittet.