Estudo de radiocirurgia estereotáxica com olaparibe seguido de durvalumabe e terapia sistêmica de escolha do médico em indivíduos com metástases cerebrais de câncer de mama (SOLARA)

Critério de inclusão:

1. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. O sujeito tem diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama de acordo com a 8ª edição do AJCC (triplo negativo [qualquer status BRCA] ou HER2-negativo com linha germinativa ou mutação BRCA somática).
3. Sujeito tem diagnóstico de novas metástases cerebrais por ressonância magnética, com plano de se submeter a radiocirurgia estereotáxica (SRS) (até 10 metástases não tratadas com volume total de metástases cerebrais ≤15cc e pelo menos 1 metástase com dimensão máxima > 5 mm). Os pacientes podem ter sido submetidos a craniotomia recente e ressecção de metástases/metástases se pelo menos 1 outra metástase intacta planejada para SRS definitiva estiver presente. Os pacientes podem ter tido SRS anteriores, desde que as metástases cerebrais previamente tratadas estejam estáveis ​​e não planejadas para terapia adicional. A reirradiação de uma lesão previamente tratada com SRS não é permitida. Lesões durais discretas são permitidas.
4. O sujeito pode ter outros locais de doença metastática extracraniana (não precisa ser estável, desde que não haja sinais de crise visceral iminente).
5. Os indivíduos podem ter recebido terapia sistêmica anterior diferente da combinação de inibidor de DDR (inibidor de PARP) e inibidor de ponto de controle imunológico (ou seja, inibidor de PARP anterior sem inibidor de ponto de controle imunológico concomitante ou inibidor de ponto de controle imunológico anterior sem inibidor de PARP concomitante).
6. O indivíduo tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 dentro de 28 dias antes do registro.
7. Peso corporal > 30 kg (para monoterapia com durvalumabe ou combinação de durvalumabe).
8. O sujeito tem expectativa de vida > 16 semanas.
9. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
10. O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 7 dias antes do tratamento e o sujeito deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para Grau ≤ 1 ou linha de base.
11. O sujeito está disposto e é capaz de fornecer amostras de sangue e tecido para atividades de pesquisa correlatas, se aplicável.

12. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido na tabela abaixo:

    • Plaquetas ≥100 x 109/L
    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Depuração de creatinina calculada ≥ 51 mL/min
    • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) ≤ 2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase de piruvato glutâmico sérico (SGPT)) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN; Os pacientes que tomam varfarina podem participar deste estudo; no entanto, recomenda-se que o INR seja cuidadosamente monitorado pelo menos uma vez por semana durante o primeiro mês, depois mensalmente se o INR estiver estável.

13. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina ou teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no Dia 1. A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
    • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme descrito no protocolo, desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento.
15. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a descontinuação do tratamento. Consulte o protocolo para obter informações adicionais.
16. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
17. Outros critérios de inclusão especificados pelo fabricante do medicamento para medicamentos em investigação específicos e/ou necessários para especificar o status da doença, etc.

Critério de exclusão:

1. O indivíduo tem evidências de carcinomatose leptomeníngea sintomática difusa.
2. O sujeito tem mais de 10 metástases cerebrais não tratadas ou metástases com volume total > 15cc.
3. O sujeito tem metástases cerebrais sintomáticas que requerem ressecção cirúrgica imediata dentro de 1 semana.
4. O sujeito tem evidências de hemorragia intracraniana ou sinais de herniação iminente.
5. O sujeito teve terapia de radiação anterior de todo o cérebro. A SRS prévia para metástases cerebrais é permitida, desde que as lesões previamente tratadas estejam estáveis ​​e não planejadas para terapia posterior.
6. O sujeito teve radioterapia extracraniana anterior dentro de 3 semanas após o início do estudo, a menos que seja paliativo.
7. O sujeito tem sinais de crise visceral iminente.
8. O sujeito tem um histórico de lesão cerebral grave.
9. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de wash-out suficiente (definido como 5 meias-vidas para a terapia anticancerígena anterior), será necessário um período de wash-out mais longo, conforme acordado entre o investigador do patrocinador e o investigador do centro. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer é aceitável.
10. Indivíduo com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
11. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 470 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
12. O sujeito teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
13. O sujeito tem um histórico de doença pulmonar intersticial.
14. O sujeito tem um diagnóstico de imunodeficiência primária.
15. O indivíduo não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia do estudo.
16. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. O indivíduo está grávida ou amamentando (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
18. O indivíduo não é elegível para avaliações sequenciais de ressonância magnética ou tomografia computadorizada.
19. Indivíduo com compressão da medula espinhal, a menos que tenha recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
20. Sujeito incapaz de engolir medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
21. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
22. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
23. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
24. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas. NOTA: Os indivíduos que consentiram com o subestudo podem se inscrever no estudo terapêutico primário se atenderem a todos os critérios de elegibilidade descritos na Seção 3.1.
25. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional. NOTA: Os indivíduos que consentiram com o subestudo podem se inscrever no estudo terapêutico primário se atenderem a todos os critérios de elegibilidade descritos na Seção 3.1.

26. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

    • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador-patrocinador.
    • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o patrocinador-investigador.
27. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
28. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental (IP). NOTA: A ressecção de metástase cerebral e cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

29. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o patrocinador-investigador
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
30. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, infarto do miocárdio, distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

31. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência.
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.

32. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
    • Esteróides usados ​​para tratar edema de SRS de acordo com o protocolo.
33. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
34. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
35. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

36. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ao grau ≥ 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. OBSERVAÇÃO: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

37. Infecção aguda clinicamente significativa que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo:

    • tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local),
    • hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)),
    • hepatite C ou
    • vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).

OBSERVAÇÃO: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. Indivíduos com HIV/AIDS com terapia antiviral adequada para controlar a carga viral seriam permitidos se estivessem estáveis ​​e estivessem em tratamento por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Indivíduos com hepatite viral com carga viral controlada seriam permitidos durante a terapia antiviral supressiva. Teste não necessário.

Critérios de elegibilidade para subestudo cirúrgico

Critério de inclusão

Os indivíduos planejados para ressecção cirúrgica de suas metástases cerebrais devem atender aos seguintes critérios:

1. O sujeito está planejado para ressecção cirúrgica de sua metástase cerebral. OBSERVAÇÃO: indivíduos com metástase cerebral agudamente sintomática que requerem ressecção cirúrgica dentro de 1 semana não são elegíveis para o subestudo.
2. O sujeito atende aos critérios de inclusão nº 1, 2, 4, 6, 8-16 acima.1 Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster de relações heterossexuais ou usar métodos contraceptivos conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do subestudo cirúrgico:

1. O sujeito tem metástase cerebral agudamente sintomática que requer ressecção cirúrgica dentro de 1 semana.
2. O sujeito atende aos critérios #1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 acima da seção.