Tutkimus stereotaktisesta radiokirurgiasta olaparibilla ja sen jälkeen durvalumabilla ja lääkärin valinnalla systeemisellä terapialla potilailla, joilla on rintasyövän aivometastaaseja (SOLARA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen suostumuksen ja HIPAA:n valtuutuksen henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
2. Potilaalla on histologisesti vahvistettu rintasyöpädiagnoosi AJCC:n 8. painoksen mukaan (kolminkertaisesti negatiivinen [mikä tahansa BRCA-status] tai HER2-negatiivinen ituradan tai somaattisen BRCA-mutaation kanssa).
3. Tutkittavalla on magneettikuvausdiagnoosissa uusi aivometastaasi, ja hänellä on suunnitelma tehdä stereotaktinen radiokirurgia (SRS) (jopa 10 hoitamatonta etäpesäkettä, joiden kokonaistilavuus aivometastaasien tilavuus on ≤15cc, ja vähintään yksi etäpesäke, jonka enimmäismitta on > 5 mm). Potilaille voidaan tehdä äskettäin kraniotomia ja etäpesäkkeiden/etäpesäkkeiden resektio, jos vähintään yksi muu ehjä metastaasi, joka on suunniteltu lopulliseen SRS:ään, on läsnä. Potilailla on saattanut olla aiemmin hoidettu SRS niin kauan kuin aiemmin hoidetut aivometastaasit ovat stabiileja eikä niille ole suunniteltu lisähoitoa. Aiemmin SRS:llä käsitellyn vaurion uudelleensäteilytys ei ole sallittua. Erilliset duraalivauriot ovat sallittuja.
4. Koehenkilöllä voi olla muita ekstrakraniaalisia etäpesäkkeitä (ei tarvitse olla vakaa, kunhan ei ole merkkejä lähestyvästä sisäelinten kriisistä).
5. Koehenkilöillä on saattanut olla aiempaa systeemistä hoitoa, joka ei ole yhdistelmä DDR-estäjää (PARP-inhibiittori) ja immuunitarkistuspisteen estäjää (eli aiempi PARP-inhibiittori ilman samanaikaista immuunitarkastuspisteen estäjää tai aikaisempi immuunitarkastuspisteen estäjä ilman samanaikaista PARP-estäjää).
6. Tutkittavalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 28 päivän sisällä ennen rekisteröitymistä.
7. Paino > 30 kg (durvalumabimonoterapia tai durvalumabiyhdistelmä).
8. Tutkittavan elinajanodote on > 16 viikkoa.
9. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
10. Aiempi syöpähoito on saatava päätökseen vähintään 7 päivää ennen hoitoa ja potilaan on oltava toipunut kaikista hoito-ohjelman palautuvista akuuteista toksisista vaikutuksista (muista kuin hiustenlähtö) asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon.
11. Tutkittava on halukas ja kykenevä toimittamaan veri- ja kudosnäytteitä korrelatiivista tutkimustoimintaa varten, jos mahdollista.

12. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista alla olevan taulukon mukaisesti:

    • Verihiutaleet ≥100 x 109/l
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 10 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 51 ml/min
    • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)
    • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Varfariinia käyttävät potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen; On kuitenkin suositeltavaa, että INR-arvoa seurataan huolellisesti vähintään kerran viikossa ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain, jos INR on vakaa.

13. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla: negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja varmistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisistä kuukautisista
    • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
14. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita pidättäytymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka on kuvattu protokollassa tietoisen suostumuksen antamisesta 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
15. Miespotilaiden on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Katso lisätietoja protokollasta.
16. Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämänä tutkittavan kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan.
17. Muut sisällyttämiskriteerit, jotka lääkkeen valmistaja on määrittänyt tietylle tutkimuslääkkeelle ja/tai vaaditaan sairauden tilan jne. määrittämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöllä on näyttöä diffuusista oireellisesta leptomeningeaalisesta karsinomatoosista.
2. Koehenkilöllä on yli 10 hoitamatonta aivometastaasia tai metastaaseja, joiden kokonaistilavuus on > 15 cm3.
3. Tutkittavalla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, jotka vaativat välitöntä kirurgista resektiota viikon sisällä.
4. Tutkittavalla on merkkejä kallonsisäisestä verenvuodosta tai merkkejä uhkaavasta herniaatiosta.
5. Koehenkilö on aiemmin saanut kokoaivojen sädehoitoa. Ennen SRS:ää aivometastaaseille sallitaan niin kauan kuin aiemmin hoidetut leesiot ovat stabiileja eikä niitä ole suunniteltu jatkohoitoon.
6. Koehenkilö on saanut aikaisempaa ekstrakraniaalista sädehoitoa 3 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta, ellei se ole palliatiivista.
7. Tutkittavalla on merkkejä lähestyvästä sisäelinten kriisistä.
8. Tutkittavalla on ollut vakava aivovamma.
9. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) saatu ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut (määritelty viideksi puoliintumisajaksi aiemmalle syövän vastaiselle hoidolle), tarvitaan pidempi poistumisaika sponsori-tutkijan ja tutkimuspaikan tutkijan sopimana. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa on hyväksyttävää.
10. Potilas, jolla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai MDS/AML:iin viittaavia piirteitä
11. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen > 470 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
12. Potilaalla on ollut mikä tahansa aiemmasta solunsalpaajahoidosta johtuva 3. tai 4. asteen anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon.
13. Potilaalla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
14. Koehenkilöllä on diagnoosi primaarisesta immuunivajauksesta.
15. Kohde ei saa olla saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttierytropoietiinia) 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
16. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
17. Kohde on raskaana tai imettää (HUOMAA: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana).
18. Koehenkilö ei ole kelvollinen peräkkäiseen MRI- tai CT-arviointiin.
19. Potilaalla, jolla on selkäydinkompressio, ellei hänen katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti vakaata sairautta 28 päivän ajan.
20. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
21. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
22. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
23. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
24. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana. HUOMAA: Koehenkilöt, jotka suostuivat osatutkimukseen, voivat ilmoittautua ensisijaiseen terapeuttiseen tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki kohdassa 3.1 esitetyt kelpoisuusvaatimukset.
25. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana. HUOMAA: Koehenkilöt, jotka suostuivat osatutkimukseen, voivat ilmoittautua ensisijaiseen terapeuttiseen tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki kohdassa 3.1 esitetyt kelpoisuusvaatimukset.

26. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

    • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti sponsori-tutkijan kanssa neuvoteltuaan.
    • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta, kun on kuultu sponsori-tutkijaa.
27. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
28. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen (IP) annosta. HUOMAA: Aivometastaasien resektio ja eristettyjen leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

29. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain sponsori-tutkijan kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
30. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

31. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.

32. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
    • Steroidit, joita käytetään SRS:n aiheuttaman turvotuksen hoitoon protokollan mukaisesti.
33. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
34. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
35. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.

36. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-lääkettä:

    • Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
    • Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
    • Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää haittavaikutusta tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:ta aikaisemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he ovat vakaasti hoidettuja asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.
    • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa.

37. Kliinisesti merkittävä akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa, mukaan lukien:

    • tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti),
    • hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos),
    • hepatiitti C tai
    • ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet).

HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Potilaat, joilla on HIV/AIDS ja joilla on riittävä viruslääkitys viruskuorman hallitsemiseksi, sallitaan, jos he ovat vakaita ja ovat olleet hoidossa ≥ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on virushepatiitti ja joiden viruskuormitus on hallinnassa, sallittaisiin estävän antiviraalisen hoidon aikana. Testausta ei vaadita.

Kelpoisuuskriteerit kirurgiseen osatutkimukseen

Sisällyttämiskriteerit

Koehenkilöiden, joille on suunniteltu aivometastaasin kirurginen resektio, on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Koehenkilölle suunnitellaan aivometastaasin kirurgista resektiota. HUOMAA: potilaat, joilla on akuutti oireinen aivometastaasi, jotka vaativat kirurgista resektiota viikon sisällä, eivät ole kelvollisia alatutkimukseen.
2. Koehenkilö täyttää edellä mainitut kriteerit nro 1, 2, 4, 6, 8-16.1 Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee olla halukkaita pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään ehkäisyä protokollan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin alla olevista kriteereistä, eivät saa osallistua kirurgiseen osatutkimukseen:

1. Kohdeella on akuutti oireinen aivometastaasi, joka vaatii kirurgisen resektion 1 viikon sisällä.
2. Aihe täyttää kriteerit 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 edellä osiosta.