Badanie radiochirurgii stereotaktycznej z olaparibem, a następnie durwalumabem i terapią ogólnoustrojową z wyboru lekarza u pacjentów z przerzutami raka piersi do mózgu (SOLARA)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny i chętny do udzielenia pisemnej świadomej zgody i zezwolenia HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Pacjent ma potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka piersi zgodnie z 8. wydaniem AJCC (potrójnie ujemny [dowolny status BRCA] lub HER2-ujemny z mutacją germinalną lub somatyczną BRCA).
3. Pacjent ma rozpoznanie nowego przerzutu do mózgu za pomocą MRI, z planem poddania się radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) (do 10 nieleczonych przerzutów o łącznej objętości przerzutów do mózgu ≤15 cm3 i co najmniej 1 przerzut o maksymalnym wymiarze > 5 mm). Pacjenci mogą być poddani niedawnej kraniotomii i resekcji przerzutów/przerzutów, jeśli obecny jest co najmniej 1 inny nietknięty przerzut planowany do ostatecznego SRS. Pacjenci mogli mieć wcześniejszy SRS, o ile wcześniej leczone przerzuty do mózgu są stabilne i nie planuje się dodatkowej terapii. Ponowne napromienianie zmiany uprzednio leczonej SRS jest niedozwolone. Dopuszczalne są dyskretne uszkodzenia opony twardej.
4. Pacjent może mieć inne ogniska przerzutów pozaczaszkowych (nie musi być stabilny, o ile nie ma oznak zbliżającego się przełomu trzewnego).
5. Osobnicy mogli otrzymać wcześniej terapię ogólnoustrojową inną niż kombinacja inhibitora DDR (inhibitor PARP) i inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego (tj. dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie inhibitora PARP bez równoczesnego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego lub wcześniejszego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego bez równoczesnego inhibitora PARP).
6. Pacjent ma status sprawności 0-2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 28 dni przed rejestracją.
7. Masa ciała >30 kg (w monoterapii durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem).
8. Tester ma oczekiwaną długość życia > 16 tygodni.
9. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
10. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego.
11. Podmiot jest chętny i zdolny do dostarczenia próbek krwi i tkanek do powiązanych działań badawczych, jeśli ma to zastosowanie.

12. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą tabelą:

    • Płytki krwi ≥100 x 109/l
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min
    • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) ≤ 2,5 × ULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤ 5x ULN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być ≤ 5x ULN
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)
    • czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN; W tym badaniu mogą uczestniczyć pacjenci przyjmujący warfarynę; jednak zaleca się uważne monitorowanie INR co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc, jeśli INR jest stabilny.

13. Stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Postmenopauza jest zdefiniowana jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
14. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w protokole od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
15. Pacjenci płci męskiej muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub używania prezerwatyw podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Dodatkowe informacje znajdują się w protokole.
16. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.
17. Inne kryteria włączenia określone przez producenta leku dla konkretnego leku badanego i/lub wymagane do określenia statusu choroby itp.

Kryteria wyłączenia:

1. Podmiot ma dowody na rozlaną objawową raka opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Podmiot ma ponad 10 nieleczonych przerzutów do mózgu lub przerzutów o całkowitej objętości > 15 cm3.
3. Pacjent ma objawowe przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowej resekcji chirurgicznej w ciągu 1 tygodnia.
4. Podmiot ma oznaki krwotoku śródczaszkowego lub oznaki zbliżającej się przepukliny.
5. Podmiot przeszedł wcześniej radioterapię całego mózgu. Dopuszczalny jest wcześniejszy SRS do przerzutów do mózgu, o ile wcześniej leczone zmiany są stabilne i nie planuje się dalszej terapii.
6. Uczestnik przeszedł wcześniej radioterapię pozaczaszkową w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania, chyba że paliatywną.
7. Podmiot ma oznaki zbliżającego się kryzysu trzewnego.
8. Podmiot ma historię poważnych uszkodzeń mózgu.
9. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania (zdefiniowany jako 5 okresów półtrwania dla wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami sponsora-badacza i badacza ośrodka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z chorobą nowotworową.
10. Pacjent z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
11. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF > 470 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
12. Pacjent miał jakąkolwiek znaną anemię, neutropenię lub małopłytkowość stopnia 3 lub 4 z powodu wcześniejszej chemioterapii, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
13. Podmiot ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
14. Podmiot ma zdiagnozowany pierwotny niedobór odporności.
15. Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
16. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
17. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona w ramach badania).
18. Pacjent nie kwalifikuje się do kolejnych ocen MRI lub CT.
19. Osoba z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że została uznana za osobę, która otrzymała definitywne leczenie z tego powodu i ma dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
20. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
21. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
22. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
23. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
24. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni. UWAGA: Uczestnicy, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu cząstkowym, mogą zostać włączeni do podstawowego badania terapeutycznego, jeśli spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne określone w części 3.1.
25. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego. UWAGA: Uczestnicy, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu cząstkowym, mogą zostać włączeni do podstawowego badania terapeutycznego, jeśli spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne określone w części 3.1.

26. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

    • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
    • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
27. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
28. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IP). UWAGA: Dopuszczalna jest resekcja przerzutów do mózgu i miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

29. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji ze sponsorem-badaczem
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
30. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

31. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.

32. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
    • Sterydy stosowane w leczeniu obrzęku spowodowanego SRS zgodnie z protokołem.
33. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
34. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
35. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.

36. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
    • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z AE endokrynologicznym ≤ stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
    • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.

37. Klinicznie istotne ostre zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym:

    • gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką),
    • wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)),
    • wirusowe zapalenie wątroby typu C lub
    • ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).

UWAGA: Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci z HIV/AIDS z odpowiednią terapią przeciwwirusową w celu kontrolowania miana wirusa zostaną dopuszczeni, jeśli ich stan jest stabilny i byli leczeni przez ≥ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (leków). Osobnicy z wirusowym zapaleniem wątroby z kontrolowanym wiremią będą dopuszczani do stosowania supresyjnej terapii przeciwwirusowej. Testowanie nie jest wymagane.

Kryteria kwalifikowalności do częściowego badania chirurgicznego

Kryteria przyjęcia

Pacjenci planowani do chirurgicznej resekcji przerzutów do mózgu muszą spełniać następujące kryteria:

1. Podmiot jest planowany do chirurgicznej resekcji przerzutów do mózgu. UWAGA: pacjenci z ostrymi objawami przerzutów do mózgu wymagającymi chirurgicznej resekcji w ciągu 1 tygodnia nie kwalifikują się do badania częściowego.
2. Pacjent spełnia kryteria włączenia nr 1, 2, 4, 6, 8-16 powyżej.1 Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić wolę powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych lub stosowania antykoncepcji zgodnie z opisem w protokole.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą uczestniczyć w chirurgicznym badaniu cząstkowym:

1. U osobnika występują przerzuty do mózgu z ostrymi objawami wymagające chirurgicznej resekcji w ciągu 1 tygodnia.
2. Temat spełnia kryteria nr 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 powyżej z sekcji.