Исследование стереотаксической радиохирургии с применением олапариба с последующим применением дурвалумаба и системной терапии по выбору врача у пациентов с метастазами рака молочной железы в головной мозг (SOLARA)

Критерии включения:

1. Способен и желает предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Субъект имеет гистологически подтвержденный диагноз рака молочной железы в соответствии с 8-м изданием AJCC (тройной отрицательный [любой статус BRCA] или HER2-отрицательный с зародышевой или соматической мутацией BRCA).
3. Субъект имеет диагноз нового метастаза в головной мозг с помощью МРТ, с планом проведения стереотаксической радиохирургии (SRS) (до 10 нелеченных метастазов с общим объемом метастазов в головной мозг ≤15 см3 и по крайней мере 1 метастаз с максимальным размером > 5 мм). Пациентам разрешается недавно пройти трепанацию черепа и резекцию метастазов/метастаз, если присутствует по крайней мере 1 другой интактный метастаз, запланированный для окончательной SRS. У пациентов может быть предшествующий SRS, если ранее леченные метастазы в головной мозг стабильны и не планируются для дополнительной терапии. Повторное облучение очага, ранее леченного СРС, не допускается. Допускаются дискретные поражения твердой мозговой оболочки.
4. У субъекта могут быть другие очаги экстракраниального метастазирования (не обязательно, чтобы состояние было стабильным, если нет признаков надвигающегося висцерального криза).
5. Субъекты могли ранее получать системную терапию, отличную от комбинации ингибитора DDR (ингибитора PARP) и ингибитора иммунных контрольных точек (т. е. допускаются предшествующий ингибитор PARP без одновременного ингибитора иммунных контрольных точек или предшествующий ингибитор иммунных контрольных точек без одновременного ингибитора PARP).
6. Субъект имеет статус 0-2 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в течение 28 дней до регистрации.
7. Масса тела >30 кг (для монотерапии дурвалумабом или комбинации дурвалумаба).
8. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта > 16 недель.
9. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
10. Предшествующее лечение рака должно быть завершено по крайней мере за 7 дней до лечения, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до степени ≤ 1 или исходного уровня.
11. Субъект желает и может предоставить образцы крови и тканей для соответствующей исследовательской деятельности, если это применимо.

12. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как указано в таблице ниже:

    • Тромбоциты ≥100 x 109/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин.
    • Билирубин ≤ 1,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) ≤ 2,5 × ВГН, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть ≤ 5 × ВГН
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть ≤ 5 × ВГН
    • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; В этом исследовании могут участвовать пациенты, принимающие варфарин; однако рекомендуется тщательно контролировать МНО не реже одного раза в неделю в течение первого месяца, а затем ежемесячно, если МНО стабильно.

13. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
14. Пациентки детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как описано в протоколе, с момента информированного согласия до 3 месяцев после прекращения лечения.
15. Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Дополнительную информацию см. в протоколе.
16. Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.
17. Другие критерии включения, указанные производителем лекарств для конкретных исследуемых препаратов и/или требуемые для уточнения статуса заболевания и т. д.

Критерий исключения:

1. У субъекта есть признаки диффузного симптоматического лептоменингеального карциноматоза.
2. У субъекта более 10 нелеченых метастазов в головной мозг или метастазов общим объемом > 15 см3.
3. У субъекта имеются симптоматические метастазы в головной мозг, требующие немедленной хирургической резекции в течение 1 недели.
4. У субъекта есть признаки внутричерепного кровоизлияния или признаки надвигающейся грыжи.
5. Субъект ранее проходил лучевую терапию всего мозга. Предшествующая SRS на метастазы в головной мозг допускается, если ранее леченные поражения стабильны и не планируются для дальнейшей терапии.
6. Субъект ранее проходил экстракраниальную лучевую терапию в течение 3 недель после начала исследования, если не было паллиативного лечения.
7. Субъект имеет признаки надвигающегося висцерального кризиса.
8. Субъект имеет в анамнезе тяжелую черепно-мозговую травму.
9. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если не наступило достаточное время вымывания (определяемое как 5 периодов полураспада для предшествующей противораковой терапии), потребуется более длительный период вымывания по согласованию между спонсором-исследователем и исследователем на месте. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком.
10. Субъект с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, свидетельствующими о МДС/ОМЛ
11. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 470 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
12. Субъект имел любую известную анемию 3 или 4 степени, нейтропению или тромбоцитопению из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
13. У субъекта в анамнезе интерстициальное заболевание легких.
14. У субъекта диагностирован первичный иммунодефицит.
15. Субъект не должен был получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
16. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
17. Субъект беременна или кормит грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
18. Субъект не имеет права на последовательное МРТ или КТ.
19. Субъект со сдавлением спинного мозга, если не считается, что он получил окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
20. Субъект, неспособный проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
21. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
22. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
23. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
24. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, давшие согласие на дополнительное исследование, могут участвовать в первичном терапевтическом исследовании, если они соответствуют всем критериям приемлемости, изложенным в Разделе 3.1.
25. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, давшие согласие на дополнительное исследование, могут участвовать в первичном терапевтическом исследовании, если они соответствуют всем критериям приемлемости, изложенным в Разделе 3.1.

26. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

    • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации со спонсором-исследователем.
    • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации со спонсором-исследователем.
27. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
28. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого продукта (ИП). ПРИМЕЧАНИЕ. Резекция метастазов в головной мозг и местная хирургия изолированных поражений для паллиативных целей допустимы.

29. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
30. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, инфарктом миокарда, неконтролируемым большим судорожным синдромом, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

31. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива.
    • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.

32. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
    • Стероиды, используемые для лечения отека от SRS в соответствии с протоколом.
33. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
34. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
35. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

36. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
    • Не должно быть связанных с иммунной системой НЯ ≥ 3 степени или связанных с иммунной системой неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ ≤ степени 2 разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
    • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

37. Клинически значимая острая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая:

    • туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой),
    • гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)),
    • гепатит С или
    • вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2).

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Субъекты с ВИЧ/СПИДом с адекватной противовирусной терапией для контроля вирусной нагрузки будут допущены, если они стабильны и получали лечение в течение ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Субъекты с вирусным гепатитом с контролируемой вирусной нагрузкой будут допущены к проведению супрессивной противовирусной терапии. Тестирование не требуется.

Критерии приемлемости для хирургического вспомогательного исследования

Критерии включения

Субъекты, которым планируется хирургическая резекция их метастазов в головной мозг, должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъекту планируется хирургическая резекция метастазов в головной мозг. ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты с метастазами в головной мозг с острыми симптомами, требующие хирургической резекции в течение 1 недели, не имеют права на дополнительное исследование.
2. Субъект соответствует критериям включения № 1, 2, 4, 6, 8-16 выше.1 Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, как описано в протоколе.

Критерий исключения

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в хирургическом вспомогательном исследовании:

1. У субъекта остро симптоматическое метастазирование в головной мозг, требующее хирургической резекции в течение 1 недели.
2. Субъект соответствует критериям № 1, 2, 4, 7-17, 20-25, 27-28, 30, 33-34 выше из раздела.