代謝関連脂肪肝疾患の病因における制御性 B 細胞の役割

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の有病率は、ここ数十年で急速に増加しています。 NAFLD は全世界で主要な公衆衛生上の問題となっており、慢性肝疾患の主な原因と考えられています (Feng, 2020)。

エスラム等。 (2020) 最近、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) に代わる代謝機能不全関連脂肪肝疾患 (MAFLD) の新しい定義に関する国際的な専門家コンセンサス ステートメントを発表しました。

MAFLD の新しい命名法は、肝細胞の 5% を超える脂肪症の存在と、過剰なアルコール摂取や慢性肝疾患の他の原因がないことに基づいています。次の 3 つの基準: 過体重/肥満。 2型糖尿病の存在;または代謝調節不全の証拠 (Eslam et al. (2020))。

代謝調節不全は、次の代謝リスク異常のうち少なくとも 2 つを有すると定義されます: 高い胴囲、高血圧、高コレステロール、前糖尿病、インスリン抵抗性、および血漿 C 反応性タンパク質レベルの高値 (Eslam et al. (2020) .

MAFLD の新しい診断基準が提案され、画像技術、血液バイオマーカー/スコア、または肝臓組織学のいずれかによって脂肪肝 (HS) が検出されました (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019)。

一方、NAFLD は一般に、肥満、真性糖尿病、脂質異常症などのメタボリック シンドロームの 1 つまたは複数の要素に関連しており、肝細胞バルーニングなどの肝細胞損傷の証拠がなく、組織学的検査で 5% 以上の肝脂肪症の存在として定義されます。 (Chalasani et al., 2018)。

NAFLD 患者の約 20% が非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を発症し、肝硬変に進行する可能性がありますが、NAFLD 患者の最も一般的な死因は心血管疾患であり、NAFLD は肝細胞癌の 3 番目に多い原因です (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018)。

NAFLD の範囲は、炎症がほとんどない単純な脂肪肝から、肝臓の炎症と線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) にまで及びます。 NAFLD の世界的な有病率は約 25.2% ですが、アフリカからの限られた数の研究では 13% と報告されています (Younossi et al., 2016)。

「燃え尽きた」NAFLD は、原因不明の肝硬変の隠れた原因である可能性があります。 そのため、NAFLD とその基礎となる素因の早期診断と治療は、肝細胞障害に進行する可能性のある肝障害を避けるために重要です (Paul, 2020)。

NAFLD は MS と強く関連しており、現在、MS の肝臓症状として考えられています。 さらに、肥満は NAFLD の一般的な危険因子です (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013)。

肝臓は最大の代謝器官であるだけでなく、免疫器官としても機能します。 肝臓常在マクロファージ、クッパー細胞、KC、およびリンパ球を含む免疫細胞は、肝臓の全細胞の 10 ～ 20% を占めます (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008)。

これらの免疫細胞は、胃腸管から血液を通過します。胃腸管には、外部からの豊富な抗原や、時には病理学的条件下の病原体が含まれており、独自の免疫寛容微小環境を維持しています (Racanelli et al., 2006)。

しかし、肝細胞に過剰な脂肪が沈着し、代謝状態が変化すると、免疫微小環境も変化することがわかった. 多くの研究により、肝臓のさまざまな免疫細胞 (先天性と適応性の両方) が NAFLD と NASH の病因において重要な役割を果たしていることが示されました (Feng, 2020)。

自然免疫系には、KC/浸潤マクロファージ、好中球、樹状細胞 (DC)、ナチュラル キラー (NK) 細胞が含まれ、適応免疫系には、従来の T 細胞、ナチュラル キラー T (NKT) 細胞、および B 細胞が含まれます (Feng, 2020)。

スミスら。 (2003) 健康なヒトドナーの肝臓を検査し、門脈路に位置する B 細胞と肝臓全体に散らばっている B 細胞を検出しました。

B細胞は、抗体を産生する特殊な適応免疫細胞であり、サイトカインを分泌し、他の細胞の活性化と機能を調節することもできます. NAFLD の病因における B 細胞の役割、特に直接的な影響に焦点を当てた研究はほとんどありません。 ある研究では、高脂肪食を与えられたマウスの肝内 B 細胞に見られる、IL-6 や TNF-α などの T ヘルパー 1 細胞 (Th1) サイトカインの産生が増加することが示されました。 これらのサイトカインは、Th1 細胞の分化を促進し、NAFLD の炎症に寄与する可能性があります (Zhang et al., 2016)。

メタボリック シンドローム (MS) の病因における B 細胞の役割に関しては、肥満および 2 型糖尿病 (T2DM) における炎症を、T 細胞機能および炎症性サイトカイン プロファイルの調節を介して促進し、インスリン抵抗性 (IR) も促進します。病原性 IgG2a の産生。 一方、B 細胞は、主要組織適合遺伝子複合体に依存する方法で T 細胞を調節し、肥満マウスと T2DM 患者の両方で T 細胞によって媒介される炎症を促進することができます (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013)。

NAFLD は MS と強く関連しており、現在、MS の肝臓症状として考えられています。 さらに、肥満は NAFLD の一般的な危険因子です (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013)。

驚くべきことに、主に B 細胞によって産生される IgA は、NAFLD 患者の線維化の段階に正の関連があることが報告されています。 B 細胞の発生と成熟を調節する B 細胞活性化因子 (BAFF) は、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) 患者の血清で増加することがわかりました。 これらすべての結果は、NAFLD 患者の B 細胞に全身的な変化があることを示しています (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014)。

NAFLD における体液性因子の変化と MS における B 細胞の役割に基づいて、B 細胞が NAFLD の病因に関与している可能性があるという仮説を立てました。 そのため、私たちの研究はB細胞に焦点を当て、その一般的な変化と疾患の病因におけるそれらの機能を調査することを目的としていました.