Rola regulatorowych komórek B w patogenezie stłuszczenia wątroby związanego z metabolizmem

Częstość występowania niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) gwałtownie wzrasta w ostatnich dziesięcioleciach. NAFLD stała się poważnym problemem zdrowia publicznego na całym świecie i jest uważana za główną przyczynę przewlekłych chorób wątroby (Feng, 2020).

Eslam i in. (2020) niedawno opublikowali międzynarodowe oświadczenie ekspertów dotyczące nowej definicji stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MAFLD), która zastąpi niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD).

Nowa nomenklatura MAFLD opiera się na obecności stłuszczenia w >5% hepatocytów i braku nadmiernego spożycia alkoholu lub innych przyczyn przewlekłej choroby wątroby, rozpoznanie MAFLD można ustalić na podstawie obecności stłuszczenia wątroby w połączeniu z jednym z następujące trzy kryteria: nadwaga/otyłość; obecność cukrzycy typu 2; lub dowody dysregulacji metabolicznej (Eslam i in. (2020).

Dysregulację metaboliczną definiuje się jako występowanie co najmniej 2 z następujących nieprawidłowości ryzyka metabolicznego: wysoki obwód talii, wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom cholesterolu, stan przedcukrzycowy, insulinooporność i wysoki poziom białka C-reaktywnego w osoczu (Eslam i wsp. (2020) .

Zaproponowano nowe kryteria diagnostyczne dla MAFLD, w których stłuszczenie wątroby (HS) wykrywa się za pomocą technik obrazowania, biomarkerów/wyników krwi lub histologii wątroby (Bedogni i in., 2006; Wong i in., 2019).

Z drugiej strony, NAFLD jest często związana z jednym lub kilkoma składnikami zespołu metabolicznego, takimi jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia, i jest definiowana jako obecność ≥ 5% stłuszczenia wątroby w badaniu histologicznym bez dowodów uszkodzenia komórek wątrobowych, takich jak balonowanie hepatocytów (Chalasani i in., 2018).

U około 20% pacjentów z NAFLD rozwija się niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), które może prowadzić do marskości wątroby, jednak najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów z NAFLD są choroby układu krążenia, a NAFLD jest trzecią najczęstszą przyczyną raka wątrobowokomórkowego (Matteoni i wsp. ., 1999; Chalasani i in., 2018).

Spektrum NAFLD waha się od prostego stłuszczenia wątroby z niewielkim stanem zapalnym do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) z zapaleniem i zwłóknieniem wątroby. Globalne rozpowszechnienie NAFLD wynosi około 25,2%, podczas gdy ograniczona liczba badań z Afryki podaje 13% (Younossi i in., 2016).

„Wypalony” NAFLD może być ukrytą przyczyną kryptogennej marskości wątroby. Tak więc wczesna diagnoza i leczenie NAFLD oraz leżących u jego podstaw czynników predysponujących są ważne, aby uniknąć uszkodzenia wątroby, które może prowadzić do niewydolności komórek wątroby (Paul, 2020).

NAFLD jest silnie związana ze stwardnieniem rozsianym i jest obecnie uważana za wątrobową manifestację stwardnienia rozsianego. Ponadto otyłość jest częstym czynnikiem ryzyka NAFLD (fan i in., 2008; Chen i in., 2011; Medina-Santillán i in., 2013).

Wątroba jest nie tylko największym narządem metabolicznym, ale także pełni rolę narządu immunologicznego. Komórki odpornościowe, w tym makrofagi rezydujące w wątrobie, komórki Kupffera, KC (i limfocyty) stanowią 10-20% wszystkich komórek w wątrobie (Racanelli i in., 2006; Gao i in., 2008).

Te komórki odpornościowe przechodzą przez krew z przewodu pokarmowego, która zawiera liczne antygeny z zewnątrz i czasami patogeny w warunkach patologicznych, aby utrzymać unikalne mikrośrodowisko tolerancji immunologicznej (Racanelli i in., 2006).

Jednak gdy w hepatocytach odkładał się nadmiar tłuszczu i zmieniał się status metaboliczny, zmieniało się również mikrośrodowisko immunologiczne. Liczne badania wykazały, że różne komórki odpornościowe w wątrobie (zarówno wrodzone, jak i adaptacyjne) odgrywają kluczową rolę w patogenezie NAFLD i NASH (Feng, 2020).

Wrodzony układ odpornościowy obejmuje KC/nacieczone makrofagi, neutrofile, komórki dendrytyczne (DC), komórki naturalnych zabójców (NK), podczas gdy nabyty układ odpornościowy obejmuje konwencjonalne komórki T, komórki T naturalnych zabójców (NKT) i komórki B (Feng, 2020).

Smitha i in. (2003) zbadali wątroby zdrowych dawców ludzkich i wykryli limfocyty B zlokalizowane w drogach wrotnych oraz te rozsiane po całej wątrobie.

Limfocyty B to wyspecjalizowane nabyte komórki odpornościowe wytwarzające przeciwciała, mogą również wydzielać cytokiny oraz regulować aktywację i funkcję innych komórek. Niewiele badań koncentrowało się na roli limfocytów B w patogenezie NAFLD, zwłaszcza na skutkach bezpośrednich. Jedno z badań wykazało, że zwiększona produkcja cytokin komórek T pomocniczych 1 (Th1), takich jak IL-6 i TNF-a, które stwierdzono w wewnątrzwątrobowych komórkach B u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową. Cytokiny te mogą promować różnicowanie komórek Th1 i przyczyniać się do stanu zapalnego w NAFLD (Zhang i in., 2016).

Jeśli chodzi o rolę limfocytów B w patogenezie zespołu metabolicznego (SM), które promują stan zapalny w otyłości i cukrzycy typu 2 (T2DM) poprzez modulację funkcji limfocytów T i profilu cytokin zapalnych, a także promują oporność na insulinę (IR) poprzez wytwarzanie patogennej IgG2a. Tymczasem komórki B mogą regulować komórki T poprzez sposób zależny od głównego kompleksu zgodności tkankowej i promować zapalenie, w którym pośredniczą komórki T, zarówno u otyłych myszy, jak i pacjentów z T2DM (Jagannathan i in., 2009; Winer i in., 2011; DeFuria i in., 2013).

NAFLD jest silnie związana ze stwardnieniem rozsianym i jest obecnie uważana za wątrobową manifestację stwardnienia rozsianego. Ponadto otyłość jest częstym czynnikiem ryzyka NAFLD (fan i in., 2008; Chen i in., 2011; Medina-Santillán i in., 2013).

Co zaskakujące, doniesiono, że IgA, która jest wytwarzana głównie przez komórki B, jest dodatnio związana ze stadiami zwłóknienia u pacjentów z NAFLD. Stwierdzono, że czynnik aktywujący komórki B (BAFF), który reguluje rozwój i dojrzewanie komórek B, jest podwyższony w surowicy pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH). Wszystkie te wyniki wskazują, że u pacjentów z NAFLD zachodzą ogólnoustrojowe zmiany w komórkach B (Kim i in., 2009; Miyake i in., 2013; McPherson i in., 2014).

Na podstawie zmian czynników humoralnych w NAFLD i roli komórek B w SM postawiliśmy hipotezę, że komórki B mogą uczestniczyć w patogenezie NAFLD. Tak więc nasze badanie miało na celu skupienie się na komórkach B, zbadanie ich ogólnych zmian i ich funkcji w patogenezie choroby.