Regulatoriska B-cellers roll i patogenesen av metabolisk associerad fettleversjukdom

Prevalensen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) ökar snabbt under de senaste decennierna. NAFLD har blivit ett stort folkhälsoproblem i hela världen, och det anses vara den främsta orsaken till de kroniska leversjukdomarna (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) publicerade nyligen ett internationellt expertkonsensusuttalande om en ny definition av metabolisk dysfunktionsassocierad fettleversjukdom (MAFLD) för att ersätta alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD).

Den nya nomenklaturen för MAFLD är baserad på förekomsten av steatos i >5 % av hepatocyterna och frånvaron av överdriven alkoholkonsumtion eller andra orsaker till kronisk leversjukdom, diagnos av MAFLD kan fastställas på närvaron av leversteatos i kombination med en av följande tre kriterier: övervikt/fetma; förekomst av typ 2-diabetes mellitus; eller bevis på metabolisk dysreglering (Eslam et al. (2020).

Metabolisk dysreglering definieras som att ha minst två av följande metaboliska riskavvikelser: hög midjemått, högt blodtryck, högt kolesterol, pre-diabetes, insulinresistens och höga plasmanivåer av C-reaktivt protein (Eslam et al. (2020) .

Nya diagnostiska kriterier för MAFLD föreslogs, där leversteatos (HS) detekteras antingen genom bildbehandlingstekniker, blodbiomarkörer/poäng eller genom leverhistologi (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Å andra sidan är NAFLD vanligen associerad med en eller flera komponenter av metabolt syndrom såsom fetma, diabetes mellitus och dyslipidemi och definieras som närvaron av ≥ 5 % leversteatos vid histologisk undersökning utan tecken på levercellskada såsom hepatocytballongbildning (Chalasani et al., 2018).

Cirka 20 % av patienterna med NAFLD utvecklar icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) som kan utvecklas till cirros, men den vanligaste dödsorsaken hos NAFLD-patienter är hjärt-kärlsjukdom och NAFLD är den tredje vanligaste orsaken till hepatocellulärt karcinom (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Spektrum av NAFLD sträcker sig från enkel fettlever med liten inflammation till alkoholfri steatohepatit (NASH) med leverinflammation och fibros. Den globala prevalensen av NAFLD är cirka 25,2 % medan det begränsade antalet studier från Afrika rapporterar 13 % (Younossi et al., 2016).

"Utbränd" NAFLD kan vara en dold orsak till kryptogen cirros. Så tidig diagnos och behandling av NAFLD och underliggande predisponerande faktorer är viktiga för att undvika leverskador som kan utvecklas till levercellsvikt (Paul, 2020).

NAFLD är starkt förknippat med MS och anses för närvarande vara den hepatiska manifestationen av MS. Dessutom är fetma en vanlig riskfaktor för NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Levern är inte bara det största metaboliska organet, utan fungerar också som ett immunologiskt organ. Immunceller inklusive leverboende makrofager )Kupffer-celler, KCs( och lymfocyter står för 10-20 % av det totala antalet celler i levern (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Dessa immunceller passerar blodet från mag-tarmkanalen, som innehåller rikligt med antigener utifrån och ibland patogener under patologiska förhållanden, för att upprätthålla en unik immuntolerans mikromiljö (Racanelli et al., 2006).

Men när överskott av fett avsatts i hepatocyterna och metabolisk status ändrades, visade sig även immunmikromiljön förändras. Många studier indikerade att olika immunceller i levern (både medfödda och adaptiva) spelade avgörande roller i patogenesen av NAFLD och NASH (Feng, 2020).

Det medfödda immunsystemet inkluderar KC/infiltrerade makrofager, neutrofiler, dendritiska celler (DC), naturliga mördarceller (NK), medan adaptiva immunsystem inkluderar konventionella T-celler, naturliga mördar-T-celler (NKT) och B-celler (Feng, 2020).

Smith et al. (2003) undersökte friska humana donatorlever och upptäckte B-cellerna i portvägarna och de som var utspridda i levern.

B-celler är specialiserade adaptiva immunceller som producerar antikroppar, de kan också utsöndra cytokiner och reglera aktiveringen och funktionen av andra celler. Små studier fokuserade på B-cellers roll i patogenesen av NAFLD, särskilt direkta effekter. En studie visade att ökad produktion av T-hjälpar 1-cell (Th1) cytokiner, såsom IL-6 och TNF-a, som hittades i intrahepatiska B-celler hos möss som matades med fettrik kost. Dessa cytokiner kan främja Th1-celldifferentiering och bidra till inflammation i NAFLD (Zhang et al., 2016).

När det gäller B-cellers roll i patogenesen av metabolt syndrom (MS) som främjar inflammation vid fetma och typ 2-diabetes mellitus (T2DM) genom modulering av T-cellsfunktion och en inflammatorisk cytokinprofil och de främjar också insulinresistens (IR) genom produktionen av patogent IgG2a. Samtidigt kan B-celler reglera T-celler via ett stort histokompatibilitetskomplexberoende sätt och främja inflammation som medieras av T-celler hos både överviktiga möss och T2DM-patienter (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD är starkt förknippat med MS och anses för närvarande vara den hepatiska manifestationen av MS. Dessutom är fetma en vanlig riskfaktor för NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Överraskande nog har IgA, som huvudsakligen produceras av B-celler, rapporterats vara positivt relaterat till stadierna av fibros hos patienter med NAFLD. Den B-cellsaktiverande faktorn (BAFF), som reglerar utvecklingen och mognaden av B-celler, visade sig öka i serum hos patienter med alkoholfri steatohepatit (NASH). Alla dessa resultat indikerar att det finns systemiska förändringar i B-celler hos patienter med NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Baserat på förändringarna i humorala faktorer i NAFLD och rollerna för B-celler i MS, antog vi att B-celler kan delta i patogenesen av NAFLD. Så vår studie syftade till att fokusera på B-celler, för att undersöka dess allmänna förändringar och deras funktioner i patogenesen av sjukdomen.