Säätelevien B-solujen rooli aineenvaihduntaan liittyvien rasvamaksasairauksien patogeneesissä

Alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD) esiintyvyys on lisääntynyt nopeasti viime vuosikymmeninä. NAFLD:stä on tullut merkittävä kansanterveysongelma koko maailmassa, ja sitä pidetään kroonisten maksasairauksien pääsyynä (Feng, 2020).

Eslam et ai. (2020) julkaisi äskettäin kansainvälisen asiantuntijalausunnon uudesta aineenvaihduntahäiriöön liittyvästä rasvamaksasairauksista (MAFLD), joka korvaa alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD).

MAFLD:n uusi nimikkeistö perustuu rasvan esiintymiseen > 5 %:ssa maksasoluista ja liiallisen alkoholinkäytön tai muiden kroonisen maksasairauden syiden puuttumiseen. MAFLD-diagnoosi voidaan määrittää maksan rasvakudoksen esiintymisestä yhdessä jonkin seuraavista seuraavat kolme kriteeriä: ylipaino/lihavuus; tyypin 2 diabetes mellituksen esiintyminen; tai todisteita aineenvaihduntahäiriöstä (Eslam et al. (2020).

Aineenvaihduntahäiriöksi määritellään vähintään 2 seuraavista metabolisen riskin poikkeavuuksista: korkea vyötärön ympärysmitta, korkea verenpaine, korkea kolesteroli, esidiabetes, insuliiniresistenssi ja korkeat plasman C-reaktiivisen proteiinin tasot (Eslam et al. (2020) .

MAFLD:lle ehdotettiin uusia diagnostisia kriteerejä, joissa maksan steatoosi (HS) havaitaan joko kuvantamistekniikoilla, veren biomarkkerilla/pisteillä tai maksan histologialla (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Toisaalta NAFLD liittyy yleensä yhteen tai useampaan metabolisen oireyhtymän komponenttiin, kuten liikalihavuuteen, diabetekseen ja dyslipidemiaan, ja se määritellään ≥ 5 %:n maksan steatoosiksi histologisessa tutkimuksessa ilman todisteita maksasoluvauriosta, kuten hepatosyyttien ilmapalloilusta. (Chalasani ym., 2018).

Noin 20 %:lle NAFLD-potilaista kehittyy alkoholiton steatohepatiitti (NASH), joka voi edetä kirroosiksi, mutta NAFLD-potilaiden yleisin kuolinsyy on sydän- ja verisuonisairaus, ja NAFLD on kolmanneksi yleisin hepatosellulaarisen karsinooman syy (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et ai., 2018).

NAFLD:n kirjo vaihtelee yksinkertaisesta rasvamaksasta, jossa on vähän tulehdusta, alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), johon liittyy maksatulehdus ja fibroosi. NAFLD:n maailmanlaajuinen esiintyvyys on noin 25,2 %, kun taas rajallinen määrä Afrikasta tehtyjä tutkimuksia raportoi 13 % (Younossi et al., 2016).

"Palettu" NAFLD voi olla kryptogeenisen kirroosin piilotettu syy. Joten NAFLD:n ja taustalla olevien altistavien tekijöiden varhainen diagnoosi ja hoito ovat tärkeitä, jotta vältetään maksavaurio, joka voi edetä maksasolujen vajaatoimintaan (Paul, 2020).

NAFLD liittyy vahvasti MS-tautiin ja sitä pidetään tällä hetkellä MS-taudin maksan ilmentymänä. Lisäksi liikalihavuus on yleinen riskitekijä NAFLD:lle (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Maksa ei ole vain suurin aineenvaihduntaelin, vaan se toimii myös immunologisena elimenä. Immuunisolut, mukaan lukien maksassa asuvat makrofagit )Kupffer-solut, KC:t (ja lymfosyytit) muodostavat 10-20 % maksan kokonaissoluista (Racanelli et ai., 2006; Gao et al., 2008).

Nämä immuunisolut läpäisevät veren maha-suolikanavasta, joka sisältää runsaasti antigeenejä ulkopuolelta ja joskus patogeenejä patologisissa olosuhteissa ainutlaatuisen immuunitoleranssin mikroympäristön ylläpitämiseksi (Racanelli et al., 2006).

Kuitenkin, kun maksasoluihin kertynyt liiallinen rasva ja aineenvaihduntatila muuttuivat, myös immuuni-mikroympäristön havaittiin muuttuneen. Lukuisat tutkimukset osoittivat, että maksan eri immuunisoluilla (sekä synnynnäisillä että adaptiivisilla) oli ratkaiseva rooli NAFLD:n ja NASH:n patogeneesissä (Feng, 2020).

Synnynnäiseen immuunijärjestelmään kuuluvat KC-solut/tunkeutuneet makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut (DC-solut), luonnolliset tappajasolut (NK-solut), kun taas adaptiiviseen immuunijärjestelmään kuuluvat tavanomaiset T-solut, luonnolliset tappaja-T-solut (NKT) ja B-solut (Feng, 2020).

Smith et ai. (2003) tutki terveiden ihmisten luovuttajien maksaa ja havaitsi B-solut, jotka sijaitsevat portaalissa ja hajallaan maksassa.

B-solut ovat erikoistuneita adaptiivisia immuunisoluja, jotka tuottavat vasta-aineita, ne voivat myös erittää sytokiinejä ja säädellä muiden solujen aktivaatiota ja toimintaa. Pienet tutkimukset keskittyivät B-solujen rooliin NAFLD:n patogeneesissä, erityisesti suoriin vaikutuksiin. Eräs tutkimus osoitti, että T-auttaja 1 -solun (Th1) sytokiinien, kuten IL-6:n ja TNF-a:n, tuotanto lisääntyi, joita löydettiin maksansisäisistä B-soluista hiirillä, joita ruokittiin runsasrasvaisella ruokavaliolla. Nämä sytokiinit voivat edistää Th1-solujen erilaistumista ja myötävaikuttaa tulehdukseen NAFLD:ssä (Zhang et al., 2016).

Mitä tulee B-solujen rooliin metabolisen oireyhtymän (MS) patogeneesissä, jotka edistävät tulehdusta liikalihavuudessa ja tyypin 2 diabeteksessa (T2DM) T-solujen toimintaa ja tulehduksellista sytokiiniprofiilia moduloimalla, ja ne edistävät myös insuliiniresistenssiä (IR) kautta. patogeenisen IgG2a:n tuotanto. Samaan aikaan B-solut voivat säädellä T-soluja suurella histoyhteensopivuuskompleksista riippuvaisella tavalla ja edistää T-solujen välittämää tulehdusta sekä lihavilla hiirillä että T2DM-potilailla (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD liittyy vahvasti MS-tautiin ja sitä pidetään tällä hetkellä MS-taudin maksan ilmentymänä. Lisäksi liikalihavuus on yleinen riskitekijä NAFLD:lle (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Yllättäen pääasiassa B-solujen tuottaman IgA:n on raportoitu liittyvän positiivisesti fibroosin vaiheisiin potilailla, joilla on NAFLD. B-soluja aktivoivan tekijän (BAFF), joka säätelee B-solujen kehitystä ja kypsymistä, havaittiin lisääntyneen alkoholittomasta steatohepatiittista (NASH) kärsivien potilaiden seerumissa. Kaikki nämä tulokset osoittavat, että NAFLD-potilailla on systeemisiä muutoksia B-soluissa (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

NAFLD:n humoraalisten tekijöiden muutosten ja B-solujen roolien perusteella MS-taudissa oletimme, että B-solut voisivat osallistua NAFLD:n patogeneesiin. Joten tutkimuksemme tavoitteena oli keskittyä B-soluihin, tutkia niiden yleisiä muutoksia ja niiden toimintoja taudin patogeneesissä.